IL-1β：肿瘤治疗双向作用

IL-1家族是主要的促炎因子，由多类细胞表达，包含IL-1α和IL-1β。

其中IL-1β作为免疫放大信号，参与癌症、心血管疾病、多种自身免疫性和炎症性疾病进展。

在慢性炎症的背景下，循环中高表达的IL-1β能促进致癌介质的产生来诱导肿瘤发生；肿瘤微环境（TME）中，肿瘤细胞和骨髓细胞也能产生IL-1β，以自分泌和旁分泌方式，通过多种机制促进肿瘤发生、侵袭，以及免疫抑制性TME的形成。

Nat Cell Biol. 2023 Jan;25(1):30-41. 

不正常的衰老会打破机体的炎症平衡，是慢性炎症发生的重要原因，多种人类肿瘤的发病率随着年龄增长逐渐升高。

由衰老引起的慢性炎症，是肿瘤发生的重要基础。

最近的一项研究表明，骨髓（BM）生态位中炎症信号增加会导致多能造血干细胞（HSC）发生功能障碍，导致造血老化，从而影响免疫细胞分化，使免疫细胞受损。其中IL-1β是炎症信号的关键。

而通过阻断IL-1β能够改善造血功能。

Adv Exp Med Biol. 2020;1240:1-23. 

在多种肿瘤中，IL-1β整体上表现出的都是促进肿瘤发生。

但IL-1β对于肿瘤免疫同样具有双重作用。

同样也是最近的一项研究，人们发现DC细胞能通过外泌体将自己端粒移接给T细胞，使T细胞免于衰老失活、寿命延长。将APC的端粒“嫁接”到T细胞上后，能够增强T细胞的效应功能。

APC与T细胞接触后，APC缩短，T细胞延长。（TTAGGG：端粒序列）

端粒延长后T细胞功能增强 Nat Cell Biol. 2022 Oct;24(10):1461-1474. 

而IL-1β能够促进iDC细胞成熟，也是促进T细胞存活的因素。

而且IL-1β还能促进T细胞介导的适应性免疫反应，并且可作为CD4+T细胞、CD8+T细胞扩增、成熟的佐剂。

因此IL-1β在抑制肿瘤发展的过程中也是非常重要的。

小结

慢性炎症产生后，会引起的免疫功能改变，但同时机体也在尝试通过各种方式进行拮抗以逆转改变，机体一直有一套自己的监测系统。

目前对于IL-1β的抗肿瘤药物开发并不顺利，就是因为IL-1β对肿瘤发展具有自相矛盾的双重作用，因此直接抑制IL-1β并不能产生很好的肿瘤治疗效果，甚至一些治疗药物还会刺激IL-1β产生。

考虑到IL-1β对T细胞积极的作用，其抑制剂联合抗PD-1抗体的试验表现出良好的效果。

因此能够互补缺点的联用药物就非常重要，ICI药物目前可能是这类双向靶点的拯救者。

参考资料

Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685-705.

Zhang W et al. IL-1 Signaling in Tumor Microenvironment. Adv Exp Med Biol. 2020;1240:1-23. 

Bent R et al. Interleukin-1 Beta-A Friend or Foe in Malignancies? Int J Mol Sci. 2018 Jul 24;19(8):2155. 

Mitchell CA et al. Stromal niche inflammation mediated by IL-1 signalling is a targetable driver of haematopoietic ageing. Nat Cell Biol. 2023 Jan;25(1):30-41. 

Lanna A et al.. An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory. Nat Cell Biol. 2022 Oct;24(10):1461-1474. 

来源： 闲谈 Immunology 2023-02-28