【醉仁心胸】近红外光谱和双频指数监测预测心脏外科手术围术期卒中风险

编译：杨琰

审校：梁超

复旦大学附属中山医院麻醉科

围术期脑卒中是心脏外科术后可怕的并发症，术后早期卒中最可能与术中事件有关，但持续镇静使临床症状模糊，卒中诊断延迟到觉醒或拔管后。若疑似大血管闭塞可通过CT或MRI颅脑成像结合血管造影确诊。卒中诊断上的延误导致了及时干预的发生，而及时干预在当前对血栓栓塞性卒中进行血管内取栓是至关重要的。因此麻醉或镇静患者术中预测卒中的指标值得进一步评估。近期，European Journal Of Anaesthesiology上发表了一篇历时9年的回顾性研究，此项研究通过近红外光谱(NIRS)来确定术中脑氧饱和度，通过处理脑电图(EEG)来确定术中脑氧饱和度，以及术中低血压与心胸手术后3天内早期卒中的发生是否存在关联。  

伦理

2014年4月8日，荷兰格罗宁根大学医学中心医学伦理委员会(METc 2014/154)批准了该研究。医学伦理委员会不需要病人的书面同意。

研究设计和人群

我们进行了一项单中心回顾性观察队列研究，研究对象为2008年7月至2017年11月期间在格罗宁根大学医学中心接受心胸手术的患者，术中采用近红外光谱(NIRS)和双频指数（BIS）监测进行术中血压和神经监测。未接受心脏手术的患者，如单独肺手术或胸腺切除术，被排除在外。

数据收集，主要变量和主要结果

常规收集入ICU时的一般资料和患者特征。具体的手术相关数据，包括持续记录的围手术期血流动力学值和神经监测数据(ScO2和BIS)，通过定制的围手术期数据登记系统Carola软件获取，每分钟采集一次数据。为了回顾性获得手术时间，并区分术前和术中读数，将首次FiO2读数高于80%作为预充氧指标，并在此基础上增加15分钟，以此确定手术开始。术前第一次ScO2和血压测量被定义为基线值。

平均动脉压

每例患者均接受桡动脉穿刺置管并监测MAP用于术中血压测量，收缩压和舒张压仅用于评估组间基线差异。由于MAP读数低于60mmHg的累积低血压可能会增加中风风险，因此在计算曲线下面积(AUCMAP)时将该值设为阈值。

脑氧饱和度

双额NIRS探针[INVOS (体内光学光谱分析)脑氧饱和度仪5100C, Covidien, 都柏林, 爱尔兰]置于患者头部，测量各半球的脑氧饱和度(ScO2)。根据文献，ScO2水平低于50%(绝对)或较基线下降20%以上与卒中风险增加相关，并在计算AUCScO2时将其设为阈值。未使用特定算法治疗脑氧饱和度下降，这由麻醉医师自行决定。手术中对低ScO2的实际处理取决于其原因的可能性，例如低血压或低血容量。

双谱指数

将电极置于患者前额、单侧测量BIS获得数据。正常体温下BIS较低主要是由麻醉药物滴定不理想引起的，降低相应的麻醉药物浓度是提高BIS值的第一步。BIS值低于25视作卒中风险增加的潜在阈值(AUCBIS)，该阈值是根据术中目标范围任意选择的。

在我们的机构中，接受心胸手术的患者BIS的目标在25 - 50之间。麻醉医师使用靶控输注(TCI)丙泊酚和舒芬太尼，以保持BIS值在目标范围内。当BIS值低于目标范围时，降低异丙酚的效应室浓度。如果BIS水平高于目标范围，则麻醉医师根据临床判断，提高异丙酚或舒芬太尼的作用部位浓度。未使用任何辅助镇静剂或麻醉剂。

术后脑卒中的定义和分类

术后出现神经系统症状或停用镇静剂后仍保持无意识的患者在ICU进行脑影像学检查。术后卒中定义为一种新的灶性或全局性神经功能缺损，无任何明确的非血管原因，同时脑影像学上可见卒中只有心脏手术后在ICU住院的患者中发现的卒中被纳入了分析；如无神经症状的患者从ICU转出至病房后发生卒中则不符合这一定义。卒中亚型通常是根据急性卒中治疗中的Org 10172试验（TOAST）标准，根据其致病机制进行分类，但由于我们假设心胸外科手术后早期的所有血栓栓塞性卒中都是由于手术中的心脏操作或围手术期的心律失常导致的心肌梗塞。心胸外科手术后早期的所有血栓栓塞性中风都是由于手术中的心脏操作或围手术期的心律失常引起的，因此我们没有进一步区分动脉粥样硬化，例如来自主动脉或颈动脉的动脉粥样硬化和心脏栓塞。因此只剩下四种类型:血栓栓塞性卒中、血流动力学缺血(分水岭梗死)、空气拴塞和颅内出血。

在手术后3天内通过CT或MRI对疑似卒中患者进行脑成像。脑图像由第一作者(RP)和高级作者(WMB)独立评估是否存在卒中，并区分血栓栓塞性、出血性和涉及分水岭区域的血流动力学卒中。为了确定脑缺血事件是否可以解释临床症状，我们评估了病变发生的部位和预计的时间(如通过病变的边界)，并将影像学结果与之前的结果进行比较。随后将评级与原始的放射学报告进行比较并对结果进行讨论，直到就差异的情况达成一致。大脑影像学上没有病理结果的解释是，临床症状可能有其他原因，例如代谢;麻醉剂的毒性或镇静作用;谵妄;或者在手术中全身灌注不足不会导致脑成像上的视觉卒中。这些患者没有确诊卒中，被分配到无卒中组。当CT或MRI分级得出的结论与临床症状无关时，临床症状的原因被归类为“无卒中”。

主要研究终点是心脏手术后3天内卒中的发生率。由于认为术中事件不太可能与超过这一限制的卒中发生相关，因此将截止时间设为3天。

统计分析

使用描述性统计确定缺失值。包括基线数据和缺失超过20%的患者特征在内的变量被排除在外，缺失值不被估算。BIS或ScO2数据缺失导致相关患者被排除。由于连续记录的数据对人为因素很敏感，因此识别并删除了负值和突变(定义为>与初始值相差70%，最长2分钟)。此外，收缩压在240mmHg以上和60mmHg以下，舒张压在140mmHg以上和20mmHg以下，MAP在160mmHg以上和20mmHg以下，术中BIS高于80均被认为是人为因素并予以剔除。

根据低于预定义阈值的严重程度和持续时间计算术中MAP、ScO2和BIS值，以评估与卒中的相关性该方法如图1所示。AUCMAP采用绝对阈值进行评估。对于AUCScO2，该阈值要么是绝对的，要么是相对于个体基线值的下降(趋势分析)。低于阈值的持续时间分别进行评估。在卒中患者中，仅使用受损半球的ScO2值进行分析(包括基线值)。对于非卒中患者使用两侧AUCScO2计算的平均值(包括基线值)将左右ScO2值平均为一个变量。此方法将防止受影响半球的不良读数被未受影响半球的读数所掩盖。在未受影响的大脑中，大脑半球间的差异被认为是很小的，因此我们不是随机选择一个未受影响的大脑半球进行比较，而是使用平均值来解决这个问题。AUCBIS的绝对阈值仅为25。

为了评估患者特征和手术相关变量的显著差异，分类变量采用Fischer检验，正态分布的数值变量采用独立样本t检验，对于具有中等或高度偏态分布的数值变量的差异，采用非参数Mann-Whitney U检验。应用Logistic回归分析对MAP、ScO2和BIS与围手术期脑卒中的相关性进行了检验，得出了确诊脑卒中患者与非脑卒中患者比例中相应的95%置信区间(CI)的比值比(ORs)。通过比较原始数据，通过线性回归检验神经监测和血流动力学变量的相互依赖性，此外，研究了“双低”和“三低”的组合与卒中的关系。“低”的定义是指术中读数低于特定神经监测/血流动力学变量的预定义阈值。使用Fischer精确检验评估这些组合的显著差异，并在进一步的逻辑回归分析中评估。用双变量Logistic回归分析检验了潜在混杂因素对粗ORs的影响。首先，MAP、ScO2和BIS分别根据其他多模式监测变量和手术时间进行调整。如果仍然具有统计学意义，这些变量将根据临床相关性对其他选择的变量进行调整。根据我们队列的估计规模，并根据文献提示心胸外科患者的围手术期卒中发生率为2 - 3%，在多变量模型中允许纳入5 - 7个变量，而没有对模型进行过拟合。我们对血栓栓塞性中风患者进行了单独的分析。由于近红外光谱(NIRS)和经处理的脑电图监测提供了大脑额叶区域的信息，因此进行了敏感性分析，排除了所有后脑卒中患者。为了检验低温对低BIS与卒中之间关系的影响，我们进行了敏感性分析，排除了主动脉手术期间低温低于27℃的卒中患者。

Graphpad Prism 9 (Graphpad Software, 圣地亚哥, 美国)用于计算不同的AUCs。所有其他统计分析都使用SPSS v27 (IBM公司，纽约，美国)进行。

结果

在研究期间，7829例患者在心脏手术后进入ICU，其中2454例患者拥有完整的围手术期血压和神经监测数据。其中，91名疑似卒中患者在术后3天内进行了脑成像(86名患者仅进行了CT检查，5名患者进行了CT和MRI检查)。58例(2.4%)患者证实卒中，其中39例(67.2%)为血栓栓塞，18例(31.0%)为低灌注，1例(1.7%)为空气拴塞(表1和图2)。在我们的队列中无出血性脑卒中发生。

卒中患者的年龄略高于无卒中患者(70岁vs. 67岁，P=0.03)，且相比无卒中患者有更多的房颤病史(19 vs. 6.5%， P=0.001)。单独冠状动脉搭桥术的卒中患者比例最低(1.2%)，联合冠状动脉搭桥术和主动脉手术的卒中患者比例最高(23.1%)。总的来说，脑卒中患者的手术时间明显长于非脑卒中患者(5.4 vs. 4.5 h, P<0.001)(表2)。

卒中患者的MAP较低且MAP低于60mmHg的持续时间较长，导致与无卒中组相比，AUCMAP< 60mmHg显著增大(699 vs. 354mmHg×min, P=0.005)(表3)。

卒中患者的AUCBIS <25比非卒中患者更大(207 vs. 21×分钟，P=0.001)，这是由于较长时间和较低的平均值低于阈值(表3)。

与无卒中患者相比，卒中患者有相似的ScO2值，在阈值50%(绝对值)以下或在阈值下降20%(相对值)以下的时间相似(表3)。因此，相应的AUCs在卒中患者和无卒中患者之间没有差异。

关于神经监测变量的相互依赖性，与无脑卒中患者相比，脑卒中患者BIS低与MAP低联合(72.2 vs. 52.7%， P=0.01)更常见。通过线性回归检验所有读数的神经监测变量之间的相互依赖性，结果显示ScO2和BIS之间、BIS和MAP之间呈正相关，而MAP和ScO2读数之间呈略微负相关(表3)。

在单因素分析中，AUCMAP<60mmHg,AUCBIS<25, MAP<60mmHg, BIS<25，手术时间更长，低BIS伴低MAP与卒中发生相关。在随后的多变量二元Logistic回归分析中，将三种多模态神经监测值的AUC和手术时间纳入其中，AUCBIS<25仍然是与卒中发生独立相关的唯一变量:OR 1.43 (95% CI, 1.03 - 2.00)。在附加的多变量分析中，BIS对选定的基线特征进行了调整，这种关联仍然具有统计学意义:OR 1.45 (95% CI, 1.12至1.87)。多变量持续时间分析显示，在调整神经监测变量和手术时间后，只有较长时间MAP小于60mmHg的患者与卒中相关:OR 1.52 (95% CI, 1.02 - 2.27)。在多变量分析后，低BIS与低MAP的组合与卒中无关(表4)。 在敏感度分析中，排除了孤立的后脑卒中患者只稍微改变了相应的OR值，而在单变量分析中，排除了主动脉手术期间体温低于27℃的卒中患者后，BIS小于25与卒中不再相关。

讨论

我们研究的主要发现是，术中累积BIS值小于25与心胸手术后3天内围手术期卒中的发生独立相关。术中低血压(MAP <60mmHg)和脑氧饱和度低于阈值50%(绝对值)或相对基线ScO2下降超过20%(相对值)与围术期卒中无关。MAP小于60mmHg的持续时间与所有卒中亚型相关，与其他神经监测变量无关。此外，低BIS与低MAP的联合与卒中相关，但在多变量分析后，这种关联并不具有统计学意义。我们的研究结果与8239名心脏手术患者的回顾性研究一致，该研究表明，低BIS合并术中低血压(定义为BIS <43, MAP <75mmHg或至少低于所有患者的时间加权平均值一个标准差)与新的永久性局灶性神经系统疾病的高风险相关术后24小时内出现亏损(OR 2.40;95% CI, 1.67 - 3.47)，尽管在多变量分析后，这一发现不再具有统计学意义(OR 1.47;95% CI，0.98 ~ 2.20)

其他研究对于术中ScO2值与卒中之间的关系结果不一致。一项对围手术期脑氧合监测作用的系统综述表明，围手术期ScO2值低于50 - 60%(绝对值)或较术前基线下降20%以上与术后神经系统并发症的发生有关一项回顾性研究包括59名接受主动脉手术的患者，研究了术后立即发生的神经事件与术中ScO2持续下降之间的关系。与未接受主动脉手术的患者相比，共有16名患者出现疑似卒中的临床症状，ScO2持续时间低于55% (66.6 min)事件(10.6分钟，P=0.001)。相比之下，一项234例患者的研究显示，与大脑自动调节受损组相比，大脑自动调节完好组的平均ScO2值更低，卒中发生率更低。对结果差异的一个可能解释是，在定义显著的脑去饱和阈值方面缺乏共识，因为在代表脑缺血或缺氧的绝对ScO2值与充分的脑循环之间存在一个相对较大的灰色区域。

我们使用低于预定义阈值的AUC来测试我们的关键变量与中风之间的关联，因为不确定这些值低于这些阈值的范围或持续时间是否更有害，而AUC包含了这两个因素。我们研究的阈值是基于文献中假设的术后神经并发症风险增加。最近的围手术期质量倡议建议将术中MAP维持在60 - 70mmHg之间，因为累积较低的MAP值与术后卒中和神经认知功能障碍的风险增加相关。一项研究表明，在颈动脉夹闭期间绝对ScO2值低于50%和较基线下降超过20%与同侧脑缺血相关。最后，累积BIS小于45与较高的术后死亡率相关，但在检测脑缺血方面无特异性。因此，我们认为术中累积BIS值小于25在预测围术期卒中方面可能更具体，这个阈值的选择是任意的，在我们的机构中，心胸外科手术的BIS值在25 - 50之间。

MAP小于60mmHg的病程与所有卒中亚型(主要是血流动力学和血栓栓塞性卒中)相关，与其他神经监测变量无关，但与血栓栓塞性卒中无关。这些结果的结合是我们研究中的一个重要发现，因为它支持了一个假设，即血流动力学卒中是由显著持续时间的低MAP引起的。

与预期不同的是，我们无法证明显著的脑去饱和与卒中有关。一种解释可能是，卒中还没有大到在(额叶)测量部位引起显著的大脑去饱和。其次，大脑自我调节和对侧灌注是重要的机制，它们可能阻止了这种去饱和以及麻醉医师的治疗，如优化血流动力学、氧合和通气(图3)。此外，在后脑卒中患者中，随着近红外光谱(NIRS)对额叶区域的评估，这显然没有什么价值。然而，排除后脑卒中的敏感性分析并没有显著改变结果。非侵入性应用是NIRS的一个优点，但已知的颅内外灌注“污染”的风险可能导致其无法预测卒中。到目前为止，由于影响其功能的差异，研究还不能充分地比较不同的侵入性和非侵入性模式

虽然我们的研究结果表明，低BIS值可能与脑缺血有关，但因果关系尚不确定。在单变量分析中，我们确实发现低MAP合并低BIS与卒中相关，但低BIS与卒中独立相关被认为更重要。卒中可影响大脑功能和皮层活动。脑电图衍生指标测量皮层活动，最常用的是BIS、e -熵、麻醉趋势和患者状态指数。BIS是第一个被使用的，被研究最多，可能在临床环境中使用最多，尽管还没有证据表明它优于其他指标。我们认为低BIS和中风之间的联系是由于低BIS是卒中发生的结果，例如，过度使用麻醉药物导致卒中。然而我们不能排除过度使用麻醉药和随后的低BIS可能是导致卒中发生的原因。这似乎是违反直觉的，因为人们普遍认为麻醉剂对神经有保护作用。如果低剂量麻醉导致低BIS值，这可能表明患者虚弱。据推测，这样虚弱的病人更容易发生脑缺血相对过量的麻醉和随后的低BIS可能会导致卒中。低BIS和卒中之间的联系也可能是由于低温:这主要用于主动脉手术，而这本身与中风风险增加有关敏感性分析(未纳入稿件)，排除了8例低于27℃的低温患者，单因素分析显示BIS小于25与卒中之间无显著相关性。有必要进行前瞻性研究，调查稳定深度麻醉期间低BIS和卒中之间的因果关系，以便更好地理解与脑缺血相关的稳定性变化。

我们研究的一些局限性必须加以解决。首先，这项研究的回顾性性质意味着必须确定神经监测和血压测量的基线值。这可能做得不够准确，如果选择错误，可能会改变结果。如前所述，评估与中卒中相关的ScO2和BIS测量值仅限于大脑前循环和额叶皮层活动，因为信息是从前额检索的。BIS监测不能得出梗死部位的结论。此外，我们不能排除没有症状的卒中，因为心脏手术后没有常规进行脑成像。但隐性卒中的发生临床意义不大。最显著的不确定性是外科和麻醉护理团队对血压和神经监测值偏差的反应的影响:例如，心脏的重新定位;优化血液动力学、氧合和通气;中和头部位置;动脉插管复位;或使用血管加压药，心脏肌力药物和液体。适当的反应可以很好地防止暂时低灌注向不可逆梗死的转变，并稀释术中监测与卒中之间的关系(图3)。此外，术中低血压的处理可能取决于患者的年龄和合并症:在有许多合并症的老年人中，可能会出现较高的MAP。然而，该研究的回顾性性质再次阻碍了个体化的术中降压策略的使用，在9年的研究过程中，这些策略无可争议地改变了。因此，根据我们的研究结果，得出神经监测在预测或预防中风方面作用有限的结论是不恰当的。相反，这种关联的缺乏可能是治疗临床医生对他们监测的值偏差的有效反应的结果。

结论

术中累积BIS水平低于阈值25和MAP低于60mmHg的较长时间与心外科手术后3天内早期围手术期卒中的发生独立相关。在我们的研究中，术中ScO2低于文献中常用的阈值与围手术期卒中的发生无关。常规神经监测与卒中发生的关系的价值仍有争议。需要进一步的前瞻性研究来评估稳定深度麻醉下低BIS和脑缺血之间的因果关系，并利用这一信息来评估在心胸外科手术中避免或逆转BIS值低于25是否可能降低围手术期卒中的发生率。

述评：

围手术期常规测量血压，治疗术中低血压是降低围手术期卒中风险的重要目标。大脑是人体耗氧量最大的器官，它极易受到缺氧事件的影响。低脑区域氧饱和度的潜在诱因包括不稳定的血流动力学、全身去饱和、低红细胞压积、低碳酸血症、心功能不全、脑耗氧量增加、头/套管的位置不正确和特定的外科手术[1]。术中脑氧饱和度下降与卒中风险增加、主要器官发病率或死亡率以及住院时间延长相关。心脏术后卒中患者的住院死亡率远高于非卒中患者。围手术期脑缺血和缺氧的成功干预依赖于早期诊断。临床常见的监测手段包括脑电图、体感诱发电位、运动诱发电位、经颅多普勒、颈静脉球静脉血红蛋白饱和度和生物标志物，但均有不同的局限性[2]，近几十年来，近红外光谱(NIRS)等神经监测技术和双谱指数(BIS)等脑电处理技术被引入并广泛应用于心胸外科手术[3]。NIRS能够在床边监测额叶脑氧合，通过提供区域脑氧合减弱的信息，可能有助于评估围手术期卒中；BIS是一种基于处理后的四电极脑电图的指标，提供了麻醉深度的实时信息，用于优化术中镇静药物的滴定。术中脑栓塞或低灌注会影响皮质活动，脑电图模式的改变或BIS指数的突然下降可能反映了这一点，这些突然下降或极低的BIS值已被假定与增加的脑缺血风险相关。这两种无创的技术可以作为脑缺血和缺氧的警告信号，然而，围手术期监护仪是否能够以经济有效的方式促进治疗策略的实施，以逆转脑去饱和、减少不良神经事件和改善总体预后，还需要通过随机对照试验进行严格的测试。在这一理论基础上，本文作者团队历时9年进行了一项单中心回顾性观察队列研究，研究结果提示，术中累积BIS水平低于25和长时间MAP低于60mmHg与心脏外科术后3天内围术期卒中的发生独立相关，术中脑氧饱和度低于文献中常用的阈值与围手术期卒中的发生无关。然而此项研究存在的局限性也是较多的，如如何精准确定神经监测和血压测量的基线值、评估与中卒中相关的ScO2和BIS测量值仅限于大脑前循环和额叶皮层活动、处理低血压时患者本身的年龄与内科合并症的考虑，也因此需要进一步的前瞻性研究来评估低BIS和脑缺血之间的因果关系。    

编译：杨琰

审校：梁超

主要参考文献：

1.Closhen D, Berres M, Werner C, Engelhard K, Schramm P.Influence of beach chair position on cerebral oxygen saturation: a comparison of INVOS and FORE-SIGHT cerebral oximeter.

Journal of Neurosurgical Anesthesiology 2013;25(4):414-9.[PUBMED: 24004981]

2.Guo L, Gelb AW. The use of motor evoked potential monitoring during cerebral aneurysm surgery to predict pure motor deficits due to subcortical ischemia. Clinical Neurophysiology 2011;122(4):648-55. [PUBMED: 20869304]

3.Yu Y, Zhang K, Zhang L, Zong H, Meng L, Han R.Cerebral near-infrared spectroscopy (NIRS) for perioperative monitoring of brain oxygenation in children and adults (Review) .Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 1. Art. No.: CD010947.   

原始文献：

Ramon Pierik, Thomas W.L. Scheeren, Michiel E. Erasmus and Walter M. van den Bergh. Near-infrared spectroscopy and processed electroencephalogram monitoring for predicting  perioperative stroke risk in cardiothoracic surgery.Eur J Anaesthesiol 2023; 40:425–435  

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