【话险危夷】艾司氯胺酮麻醉对学龄前儿童小手术后出现谵妄的风险评估：一项前瞻性观察性临床研究

[摘要]

苏醒期谵妄（ED）是麻醉恢复期间常见的精神并发症。然而，关于儿童常用静脉麻醉药艾司氯胺酮对ED影响的研究仍然缺乏。本研究旨在探讨在麻醉诱导过程中给予单剂量艾司氯胺酮对学龄前儿童小手术后ED的影响。这项研究共纳入230名儿童（2至7岁）。与未暴露组相比，暴露组（0.46 mg−1·kg−1：艾司氯胺酮的平均剂量）与ED发病率增加和患儿麻醉后苏醒期谵妄评分更高相关。暴露组在PACU停留的时间长于未暴露组。相比之下，两组的拔管时间、FLACC量表评分以及术后使用补救性镇痛药的比例具有可比性。此外，术前焦虑评分、麻醉维持使用七氟烷联合丙泊酚或单独使用七氟烷、术后应用地佐辛、FLACC评分和艾司氯胺酮暴露等五个因素均与ED的发生相关。综上所述，接近麻醉剂量艾司氯胺酮单次给药用于麻醉诱导可能会增加学龄前儿童小手术后ED的发生率。临床上在学龄前儿童中使用艾司氯胺酮进行小手术麻醉需谨慎。

[关键词]：

苏醒期躁动；艾司氯胺酮；儿科；学龄前儿童；小手术

谵妄是一种严重而突然的精神功能变化。苏醒期谵妄（ED）被定义为躁动和精神错乱，通常发生在麻醉苏醒后45min内，其特征是无目的抵抗运动，如踢、拉、甩、缺乏眼神交流，对周围环境整体缺乏认知。儿童患者似乎更容易受到药物毒性、代谢性或创伤性中枢神经系统损伤的伤害。因此，儿童ED发生率相对较高，为24-66%，具体取决于年龄、麻醉类型和诊断标准。

ED的详细病理生理机制尚不清楚。有限的证据表明ED与术前焦虑和恐慌、心智发育不全、与医疗服务者的负面互动以及药物类型之间存在相关性。据报道，ED会导致机体受损和伤口感染，并延长住院时间。此外，与没有ED症状的儿童相比，有症状儿童术后出现新发术后适应不良行为改变的比值比（OR）为1.43。因此，加强对儿童ED的管理至关重要。

氯胺酮是N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体的拮抗剂，自20世纪60年代以来一直被用作临床治疗的麻醉镇痛药。据报道，氯胺酮的S-对映异构体（艾司氯胺酮）的麻醉效果是外消旋混合物的两倍，大约是（R）-氯胺酮（arketamine）的三倍。短时间麻醉后，艾司氯胺酮的苏醒时间和定向恢复时间比氯胺酮短。由于氯胺酮的剂量依赖性副作用，小剂量的艾司氯胺酮可能会减少麻醉副反应的发生。艾司氯胺酮具有镇静、镇痛、轻度呼吸抑制和代谢快的特点，是一种极具特征性的静脉麻醉药，常用于手术前，在儿童诊断性检查和短小手术中发挥独特优势。

尽管有证据表明氯胺酮降低了儿童术后ED的发病率，但与先前研究仍存在分歧。此外，很少有研究报告艾司氯胺酮麻醉对儿童的影响。因此，在这项研究中，我们研究了艾司氯胺酮麻醉是否会影响接受小手术儿童发生ED的概率。

1.方法

1.1研究设计与伦理

这项单中心、患者和评估者双盲、前瞻性、观察性临床研究获得了中国郑州大学第一附属医院伦理审查委员会（2022-KY-1357-001）的批准。该试验已在Chinese ClinicalTrials.gov（ChiCTR220066549）上注册。获得了所有儿童监护人的书面知情同意书。

1.2研究对象

我们招募了美国麻醉师学会（ASA）分级为I级的2–7岁学龄前儿童，计划在全身麻醉下进行手术，预计手术持续时间为1–2h，并计划术后转移至麻醉后恢复室（PACU）。排除有慢性病、发育迟缓或智力低下、父母拒绝或不合作的儿童、参加本研究后再次入组或参加另一项研究的儿童。

1.3结局指标

本研究的主要结局指标是PACU住院期间ED的发生率，使用儿童麻醉苏醒期谵妄评分（PAED）量表进行评估，该量表是目前最广泛使用和有效识别ED的方法。PAED量表由五个心理测量项目组成，得分范围为0到20分。在PACU住院期间，PAED评分≥10分的儿童被诊断为ED。由于不同的研究使用了不同的诊断标准，我们将最大PAED得分设置为≥12分，作为敏感性分析的临界值。

次要结局指标为拔管时间、术后疼痛情况、PACU停留时间和住院时间。拔管时间定义为从停止麻醉到拔管的时间间隔。使用面部表情、腿部活动、体位、哭闹和可安慰性（FLACC）量表测量疼痛，评分范围为0至10，并记录PACU中使用补救镇痛药的比例。PACU停留时间定义为从拔管到离开PACU的时间。

1.4研究分组

暴露组接收单次推注艾司氯胺酮进行全身麻醉，而非暴露组不给予艾司氯胺酮。

1.5麻醉方法

所有患儿均在病房里建立静脉通路，进入手术室后，所有儿童均按照ASA监护标准进行监护。当孩子们与父母分离时，使用改良的耶鲁术前焦虑量表（m-YPAS）评估术前焦虑。使用丙泊酚、阿芬太尼和顺阿曲库铵诱导麻醉，行气管插管或放置喉罩。插管后，儿童采用容量控制通气模式进行机械通气，目标是维持呼末二氧化碳在35-45 mmHg。麻醉维持采用0.2–0.3μg·kg−1·min−1的瑞芬太尼，镇静药物由麻醉医生的临床经验决定。手术结束时停用所有药物，患者转入PACU进行麻醉恢复。当观察到呼吸模式正常时，予以拔管，并及时给予新斯的明和阿托品以拮抗残余肌松药。所有儿童在拔管后至少观察30min，当改良Aldrete评分≥9时转入病房。

1.6统计分析

使用40%的ED发病率来确定样本，因此每组82名患者的显著性水平为0.05，检测组间ED发生率50%的功效为80%。为了适应20%的退出率，最终样本量包括每组100名患者。

正态分布数据以均数±标准差表示，并通过独立样本t检验进行分析。非正态分布数据以四分位数间距（IQR）表示，并用Mann–Whitney U检验进行分析。分类数据用比值表示，并使用卡方检验和Fisher精确检验进行分析。此外，使用单因素变量回归分析来识别潜在的风险因素，并将P＜0.1的变量纳入多变量logistic回归模型，以进一步分析ED的独立风险因素。采用卡方检验分析了不同剂量下使用艾司氯胺酮后ED发病率数据。所有测试均为双盲，P<0.05被认为差异具有统计学意义。使用R 4.2.2和GraphPad Prism V 9.0（GraphPad Software，San Diego，CA，USA）进行分析。

结果

初步评估共240例患者，排除9例，其中5例不符合纳入标准，4例拒绝签署知情同意书。共有231名患者被纳入研究，其中一名患者非计划转入重症监护室而被放弃，最终纳入分析的有230名患者（图1）。

图1:研究各阶段患者人数的流程图

在研究期间，患者于麻醉诱导时给予艾司氯胺酮。除了诱导剂量的阿芬太尼外，暴露组和非暴露组的基线特征没有显著差异（表1）。暴露组用于麻醉诱导的阿芬太尼剂量低于未暴露组[0.04（0.01）mg·kg−1 vs.0.05（0.05）mg·kg−1 ，P=0.026]。暴露组使用的艾司氯胺酮的平均剂量为0.46 mg·kg−1 。

表1:患者人口统计和基线特征

ED（PAED≥10分）的总发病率为32.6%，在校正混杂因素之前，暴露组的发病率高于非暴露组（39.5%vs 23.8%，OR 2.10，95%CI 1.18–3.74，P=0.017）。暴露组的ED发病率（PAED≥12分）显著高于非暴露组（30.2% vs 17.8%，OR 2.00，95%CI 1.06–3.76，P=0.044）（图2）。与非暴露组相比，暴露组的最大PAED评分也有所增加[7.0（4.0–12.0）vs.4.0（2.0–9.0），P=0.001]。暴露组的PACU停留时间更长[54.0（47.0–65.0）vs.49.0（42.0–59.0）min，P=0.007]。FLACC疼痛评分、拔管时间、PACU中的补救性镇痛药物的使用以及两组患者的住院时间无显著差异（表2）。

图2:儿童ED的发病率

表2:儿童的术后结局指标

采用单因素logistic回归分析围手术期因素与ED的关系（表3），8个变量的显著性水平为P＜0.1。随后将这些因素输入多变量逻辑回归模型，以确定独立的风险因素。在对这些因素的多变量分析中，有五个因素与ED独立相关。艾司氯胺酮暴露是ED的一个独立风险因素（OR 3.99，95%CI 1.53-11.49，P=0.007）。此外，较高的m-YPAS（OR 1.03，95%CI 1.01-1.06，P=0.016）和FLACC评分（OR 2.79，95%CI 2.09-3.99，P<0.001）也与较高的ED风险相关。相比之下，与七氟烷相比，丙泊酚联合七氟烷用于维持麻醉（OR 0.33，95%CI 0.11–0.91，P=0.037）和地佐辛用于术后镇痛（OR 0.38，95%CI 0.14–0.99，P=0.047）与ED风险降低有关。

图3:ED相关因素的调整回归模型

表3:用于估计ED风险的单变量逻辑回归模型

最后，低剂量（0；>0，≤0.3 mg·kg−1）的艾司氯胺酮组ED发生率低于高剂量（>0.3，≤0.5；>0.5 mg·kg−1）艾司氯胺酮组（表4）。

表4：不同剂量艾司氯胺酮的ED发病率

讨论  

这项队列研究发现，用于学龄前儿童麻醉诱导的近麻醉单剂量艾司氯胺酮与ED的发病率增加有关。有趣的是，高剂量组的ED发生率大于低剂量组。多因素logistic回归显示，艾司氯胺酮暴露、术前焦虑和术后疼痛是学龄前儿童ED的独立危险因素。相比之下，地佐辛和丙泊酚的使用与ED风险降低有关。

在这项研究中，当ED定义为PAED评分≥10分时，学龄前儿童ED的总发病率为32.6%，这与之前的研究结果一致。在相关因素分析中，艾司氯胺酮暴露与ED发生之间仍存在相关性，该分析将ED定义为PAED得分≥12。Lu等人报告称，术前单独鼻内使用艾司氯胺酮（1 mg ·kg−1）进行镇静会导致术后躁动的发生率更高，PAED评分也更高，与本研究结果相似。一病例报告显示，一名2.5岁的儿童计划接受行双侧鼓室切开术，术前口服6 mg·kg−1氯胺酮镇静，术后发生了严重的ED，这表明短期手术加上高剂量氯胺酮使他们更容易出现ED。

艾司氯胺酮与ED发病率增加有关的可能原因如下。首先，氯胺酮与精神病和拟精神病副作用有关，最常见的症状是焦虑和解离，其次是烦躁或易激惹、感知障碍、欣快感或情绪高涨等，这些都与ED有关。氯胺酮用于镇痛的血浆浓度范围为100至160 ng·mL−1，用于抗抑郁作用的血浆浓度约为185 ng·mL−1。氯胺酮的血浆浓度峰值约为1200–2400 ng·mL−1，这是麻醉诱导所必需的。据报道，全麻苏醒时的血浆浓度范围为600–1100 ng·mL−1。Bowdle等人招募了精神健康的志愿者，并证明了氯胺酮的致幻作用与稳态血浆浓度在50至200 ng·mL−1范围内呈线性关系，这与氯胺酮用于镇痛、抗抑郁或全身麻醉的患者具有临床相关性。因此，即使血浆氯胺酮浓度已降至清醒浓度阈值以下，它仍可能表现出相对明显的精神症状。此外，据报道，氯胺酮不会对儿童造成精神方面的副作用，尽管它会对成人造成精神方面的副反应。有证据表明，艾司氯胺酮对NMDA受体的亲和力是外消旋氯胺酮的两倍，从而导致更有害的副作用，如拟精神病和解离作用。

许多研究报告称，在氯胺酮最常用的抗抑郁剂量（0.5 mg·kg−1；输注40min）下，精神副作用可能持续到输注结束后40min。相比之下，在本研究中，艾司氯胺酮的总平均剂量（0.46 mg·kg−1）是接近麻醉的剂量，并以静脉推注方式给药。此外，我们发现，与低剂量组（0；>0，≤0.3 mg·kg−1）相比，高剂量组（>0.3，≤0.5；>0.5 mg·kg−1）的艾司氯胺酮增加了ED的发生率。因此，我们认为此研究的手术时间（平均时间：39min）过短，仍然处于导致精神副作用的血浆浓度和时间范围内。其次，艾司氯胺酮可刺激交感神经兴奋，导致血浆去甲肾上腺素浓度升高，这可能与ED的发病率有关。第三，本研究中使用的艾司氯胺酮麻醉可能会导致学龄前儿童出现ED，因为学龄前儿童的大脑仍发育不全。据报道，静脉注射艾司氯胺酮（0.2或0.4 mg·kg−1；持续输注40min）会对成年难治性抑郁症患者产生显著的拟精神病和解离性不良反应。需要进一步的研究来比较艾司氯胺酮对学龄前儿童和成人的影响。

针对次要结果的分析显示，两组之间的FLACC评分和补救性镇痛需求没有显著差异。综合证据表明，围手术期静脉注射艾司氯胺酮可以降低术后急性疼痛强度。然而，在我们的研究中，FLACC评分和镇痛药需求没有显著差异，这可能与手术创伤小和术后镇痛药的联合使用有关。此外，两组之间的拔管时间没有差异；但是使用艾司氯胺酮后，在PACU的停留时间更长，这可能是由于在PACU停留期间ED的发生率更高。

多因素logistic回归结果显示，术后疼痛和术前焦虑是ED的两个独立危险因素，这与既往研究结果一致。此外，用于术后镇痛的地佐辛与ED风险的降低独立相关，但与氟比洛芬酯无关，这可能归因于地佐辛除镇痛外还有镇静作用。此外，与单独使用七氟醚相比，丙泊酚和七氟醚联合麻醉是ED的一个保护因素，七氟醚麻醉相比，使用丙泊酚麻醉术后ED的发生率较低。然而，本研究没有分析其他可以缓解氯胺酮引起的躁动的镇静药物（如咪达唑仑和右美托咪定）。尽管右美托咪定被用于部分患者，但它仅占暴露组患者的7.75%，导致本研究单变量逻辑回归缺乏右美托咪定和ED之间的相关性。

这项研究有一定局限性。首先，没有从患者身上采集血样来测量血清药物浓度，以证实艾司氯胺酮的作用。其次，没有在手术前评估孩子的基线体温，这也是导致ED的重要因素。第三，这项单中心的观察性研究仅包括短小手术，没有使用其他可以掩盖艾司氯胺酮副作用的其他镇静药物。因此，未来的多中心随机对照研究应包括接受长时间手术并使用咪唑安定等辅助镇静药物的患者，以观察艾司氯胺酮在不同情况下对ED的影响。最后，据报道，尽管arketamine（阿氯胺酮）的麻醉作用不如艾司氯胺酮，但arketamine可以改善啮齿类动物的谵妄样症状。基础和临床数据表明，arketamine的不良反应低于氯胺酮和艾司氯胺酮。因此，有必要研究arketamine是否会影响学龄前儿童ED的发生率。

结论  

这项观察性队列研究表明，单次近麻醉剂量的艾司氯胺酮用于全麻诱导会增加学龄前儿童ED的发生率。因此，在临床实践中应考虑艾司氯胺酮的优缺点，尤其是在小手术中单剂量应用，需要更大样本量的随机对照研究来进一步证实这些结果。

话险为夷述评：

艾司氯胺酮是氯胺酮消旋体的s-对映体，具有镇静和镇痛作用。且不抑制呼吸并能维持血流动力学稳定性。苏醒期谵妄是麻醉恢复期间常见的精神并发症。少有关于儿童使用静脉麻醉药艾司氯胺酮是否易发生苏醒期谵妄的研究。本研究为单中心、双盲、前瞻性的观察性研究，分组分别为接收单次推注艾司氯胺酮进行全身麻醉的暴露组，与不给予艾司氯胺酮的非暴露组。研究发现，用于学龄前儿童麻醉诱导的近麻醉单剂量艾司氯胺酮与苏醒期谵妄的发病率增加有关。有趣的是，高剂量组的苏醒期谵妄发生率大于低剂量组。而艾司氯胺酮暴露、术前焦虑和术后疼痛是学龄前儿童苏醒期谵妄的独立危险因素。研究中小儿对镇痛药需求没有显著差异，两组之间的拔管时间没有差异；但使用艾司氯胺酮后，在PACU的停留时间更长，这可能是由于在PACU停留期间苏醒期谵妄的发生率更高。  

编译：王晓丽 付娟 古文玉

述评：徐桂萍

原始文献：

Sai Chen, JinJin Yang, Yue Zhang et al. Risk of esketamine anesthesia on the emergence delirium in preschool children after minor surgery: a prospective observational clinical study. EUR ARCH PSY CLIN N. 2023.DOI: 10.1007/s00406-023-01611-z.     

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