全球首个III期免疫治疗和化疗联合试验—重新定义胃肠道癌症疗法

可切除胃癌/胃食管结合部癌(GC/GEJC)患者的预后不良，标准治疗手术+新辅助辅助化疗的生存期有限。越来越多的证据表明，免疫治疗联合标准化疗可改善晚期和/或转移性癌症患者的临床结局。近期，阿斯利康在2023年ASCO大会上公布MATTERHORN 3期研究的结果，对于可切除、早期和局部晚期(ⅱ期、ⅲ期、ⅳa期)胃癌和胃食管结合部(GEJ)癌患者，新辅助(术前)化疗与单独新辅助化疗相比，在关键次要终点病理完全缓解(pCR)方面有统计学显著和有临床意义的改善，这预示着胃癌治疗界取得了重大突破。今天，就让我们借由MATTERHORN试验来充分了解一下胃癌免疫联合化疗的治疗进展。

胃和胃食管结合部癌

胃癌是全球第五大最常见的癌症，也是癌症死亡率的第四大原因。2020年，全球约有100万新患者被诊断为胃癌，76.8万例死亡。GEJ癌是一种起源于并跨越食管与胃连接区域的胃癌。尽管接受了根治性手术和新辅助/辅助化疗，可切除胃癌患者的疾病复发仍很常见。此外，胃癌的5年生存率仍然很低，只有高达1 / 3的患者能活到5年。

胃/胃食管结合部癌的治疗现状

手术完全切除是局限性胃癌患者的主要治疗选择。然而，由于大多数II、III期胃癌患者在根治性切除术和新辅助化疗后2年内复发，因此对于至少ⅰb期可切除的患者，推荐采用包括围手术期铂类和氟嘧啶类联合化疗、辅助化疗或放化疗在内的多模式治疗。

西方国家可切除胃癌/GEJC的标准治疗包括新辅助-辅助5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛(FLOT)化疗联合手术。在东亚国家，虽然新辅助治疗越来越多地应用于，但这些国家的患者通常表现为较早期的疾病，治疗方法通常包括手术、广泛的淋巴结清扫和辅助化疗。虽然治疗的进步改善了生存，但胃癌患者的预后仍然不理想，美国的5年总生存率(OS)为33%，全球为25%。因此需要新的治疗方案。

联合疗法助力胃癌治疗

在前瞻性随机临床试验中，对于各种类型的肿瘤，免疫检查点抑制剂(ICIs)与标准疗法相比显示出显著的生存获益。PD-1/PD-L1通路是肿瘤细胞对内源性抗肿瘤活性的适应性免疫抵抗机制。PD-L1在约50%的GCs中表达，并与淋巴结转移和肿瘤浸润深度等不良预后因素相关。因此，使用抗pd - l1抗体进行免疫检查点抑制有可能增强GC/GEJC患者的抗肿瘤免疫应答。

研究表明，多西他赛和5-氟尿嘧啶联合用药可通过清除体内髓源性抑制细胞来促进T细胞依赖的抗肿瘤免疫，提示在FLOT化疗的基础上加用ICI可能增强抗肿瘤活性。ICI联合以铂类为基础的化疗在多种其他类型的肿瘤中显示出显著的抗肿瘤活性，并已成为非小细胞肺癌(NSCLC)的标准一线治疗。

抗pd -1抗体纳武利尤单抗联合化疗显著改善了OS、PFS获益在3期CheckMate 649研究(NCT02872116)中，与单独化疗相比，在既往未接受过治疗且PD-L1综合阳性评分(CPS)≥5的晚期GC/GEJC/食管腺癌患者中，联合化疗的安全性可接受。纳武利尤单抗联合化疗也显著改善了PD-L1 CPS≥1分患者的OS。在3期CheckMate 577研究中，与接受安慰剂治疗的患者相比，纳武利尤单抗辅助治疗显著延长了无病生存期(22.4个月[95% CI, 16.6 ~ 34.0])。

何为Imfinzi？

Imfinzi (durvalumab)是一种人单克隆抗体，可与PD-L1蛋白结合，并阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的相互作用，从而对抗肿瘤的免疫逃避策略，释放对免疫应答的抑制。

基于TOPAZ-1和HIMALAYAIII期临床试验，Imfinzi分别在美国、欧盟、日本等多个国家被批准联合化疗(吉西他滨+顺铂)治疗局部晚期或转移性胆道癌(BTC)，以及联合Imjudo (tremelimumab)治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)。

除了胃肠道(GI)癌症的适应证外，Imfinzi是唯一获批的免疫疗法，也是不可切除的ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者在放化疗后疾病未进展的治愈性治疗中的全球标准治疗。

基于CASPIAN III期临床试验，Imfinzi也在美国、欧盟、日本、中国等多个国家被批准用于广泛期小细胞肺癌(SCLC)的治疗。此外，基于POSEIDON III期临床试验，在美国、欧盟和日本，Imfinzi已被批准与短疗程Imjudo和化疗联合用于治疗转移性NSCLC。在少数国家，Imfinzi已被批准用于既往接受过治疗的晚期膀胱癌患者。

自2017年5月首次获得批准以来，已有20多万患者接受了Imfinzi治疗。作为一项广泛开发计划的一部分，目前正在测试Imfinzi作为单一疗法以及与其他抗癌疗法联合用于SCLC、NSCLC、膀胱癌、几种胃肠道癌症、卵巢癌、子宫内膜癌和其他实体瘤患者。

MATTERHORN3期研究

1、主要研究方案

MATTERHORN是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球性3期试验，在可切除的ⅱ~ⅳa期胃癌和胃食管癌患者中评估了Imfinzi作为围手术期治疗。围手术期治疗包括手术前治疗和手术后治疗，也称为新辅助/辅助治疗。在本试验中，948例患者被随机分组，分别在术前每4周接受1次1,500 mg固定剂量的Imfinzi + FLOT化疗或安慰剂+ FLOT化疗，治疗2个周期;术后每4周接受1次Imfinzi或安慰剂，治疗最多12个周期(包括2个周期的Imfinzi或安慰剂+ FLOT化疗，以及另外10个周期的Imfinzi或安慰剂单药治疗)。在MATTERHORN试验中，主要终点是EFS，定义为从随机分组至疾病进展或死亡的时间。关键次要终点包括pCR率(定义为新辅助治疗后，在切除的肿瘤组织中未检出癌细胞的患者比例)和总生存期(OS)。该试验在包括美国、加拿大、欧洲、南美和亚洲在内的20个国家的176个中心招募了参与者。

2、主要结果

MATTERHORN 3期试验的计划中期分析结果显示，标准治疗FLOT(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、阿斯利康的Imfinzi (durvalumab))加用了高水平的阳性结果。对于可切除、早期和局部晚期(ⅱ期、ⅲ期、ⅳa期)胃癌和胃食管结合部(GEJ)癌患者，新辅助(术前)化疗与单独新辅助化疗相比，在关键次要终点病理完全缓解(pCR)方面有统计学显著和有临床意义的改善。

MATTERHORN带来了什么？

可切除的胃癌和胃食管结合部癌患者迫切需要更好的治疗方案，因为今天，即使在根治性手术后，仍有1 / 4的患者在一年内进展。这些结果表明，在FLOT化疗和手术的基础上加用durvalumab治疗后，病理学完全缓解率增加。这是一个令人鼓舞的早期迹象，表明该方案可能为这些患者提供长期临床获益，因为病理完全缓解与多种情况下的无事件生存率和总生存率相关。

MATTERHORN的这些早期结果支持将免疫系统与化疗和手术结合起来作为一种新的治疗方法，以改善早期胃癌和胃食管结合部癌患者的结局。这些发现加强了我们对提供基于imfinzi的新型治疗方法的关注，这有可能重新定义胃肠道癌症患者的治疗，MATTERHORN后续的试验结果将更加令人期待！

参考文献

1.  Kantar Health, validated with SEER stage at diagnosis and Cabasag et al. and Kuzuu et al. 2021

2. Li Y, et al. Postoperative recurrence of gastric cancer depends on whether the chemotherapy cycle was more than 9 cycles. Medicine. 2022;101(5):e28620.

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