Cell子刊：李为民/彭勇团队揭示吸烟者和不吸烟者肺癌免疫微环境的差异

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 

据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）2020年全球癌症负担数据，肺癌是全世界范围内年发病人数第二（220万）和年死亡人数第一（180万）的癌症。 众所周知，吸烟是肺癌最重要的危险因素之一，但仍有大约25%的肺癌患者一生中吸烟少于100支，他们被定义为不吸烟者肺癌（LCINS）。与吸烟者肺癌（LCIS）相比，LCINS表现出不同的基因组构成，包括较低的肿瘤突变负担，以C to T为主的碱基替换，以及更频繁的EGFR、ERBB2、ALK和ROS1的体细胞基因突变 。

这些基因突变的普遍存在使LCINS的靶向治疗获益更多，这可能部分解释了LCINS患者预后较好的原因。 然而，不吸烟者肺癌（LCINS）对抗PD-L1免疫治疗的反应要差得多，这表明不吸烟者肺癌（LCINS）的肿瘤微环境可能与吸烟者肺癌（LCIS）不同。因此，了解LCINS的复杂肿瘤微环境有助于提高其精准治疗策略。 

2023年6月9日，四川大学华西医院李为民教授、彭勇教授等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Distinct immune microenvironment of lung adenocarcinoma in never-smokers from smokers 的研究论文。 该研究揭示了不吸烟者和吸烟者肺腺癌之间的肿瘤发生的差异，并为不吸烟者肺癌（LCINS）提供了潜在的免疫治疗新靶点。

肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态系统，由异质性癌细胞、浸润性免疫细胞和基质细胞组成，它们的相互作用共同决定了肿瘤的发展以及对治疗的反应。 例如，TME中的细胞毒性T淋巴细胞通常与良好的预后相关，因为这些T淋巴细胞不仅杀死癌细胞，还通过分泌IFN-γ抑制肿瘤血管生成。 

巨噬细胞在肿瘤微环境（TME）中是一种可塑性和异质性的细胞群，在肿瘤的进化和发展中起着至关重要的作用。 近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）已成为一种以更高分辨率研究肿瘤微环境（TME）的强大技术，并被广泛用于剖析肺癌中肿瘤微环境（TME）的组成。但目前仍然缺少对不吸烟者肺癌（LCINS），尤其是亚洲人群LCINS的单细胞分辨率的描述。 

鉴于肺腺癌（LUAD）是LCINS的主要肺癌组织学类型，研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究不吸烟者和吸烟者肺腺癌之间肿瘤微环境的差异。 不吸烟者肺癌（LCINS）表现出与吸烟者不同的临床病理和分子特征。肿瘤微环境（TME）在肿瘤进展和治疗反应中起着重要作用。 为了解释不吸烟者肺癌和吸烟者肺癌之间肿瘤微环境（TME）的差异，研究团队对22例未经治疗的肺腺癌（LUAD）患者的165753个细胞进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。 

该研究发现，吸烟引起的肺泡细胞功能障碍对吸烟者肺腺癌的侵袭性贡献更大，而免疫抑制微环境对非吸烟者肺腺癌的侵袭性影响更大。此外，SPP1 hi 促巨噬细胞被确定为单核细胞源性巨噬细胞的另一个独立来源。 重要的是，该研究发现，免疫检查点CD47在不吸烟者肺腺癌癌细胞中的高表达、主要组织相容性复合体（MHC）-1中低表达，这意味着CD47可能是不吸烟者肺癌（LCINS）更好的免疫治疗靶点。

这些研究结果提供了对癌细胞和免疫细胞多样性的全面了解，以及在单细胞水平上的不吸烟者肺腺癌的肿瘤微环境中不同细胞类型之间的相互作用。这些发现提高了我们对不吸烟者肺腺癌的肿瘤发生机制的理解，并强调了不吸烟者肺腺癌的潜在治疗策略。