复方磺胺甲噁唑片在肾功能不全患者中的用量调整和药学监护

自从几次遇到吃甲氨蝶呤的患者出现肺部间质性样改变，随后证实有耶氏肺孢子菌感染，病情迅速恶化并死亡的案例后，每一次遇到长期吃甲氨蝶呤的患者，我都格外小心翼翼，一旦发现患者出现磨玻璃样病、细网格样改变、斑片样等肺损伤表现，都会建议临床予以复方磺甲恶唑片。

因为它是复方制剂：甲氧苄啶（TMP）：磺胺甲噁唑（SMZ或SMX）=1:5，它的使用剂量有时候很棘手，尤其是个体化用药的时候，作为临床药师都会犯迷糊，更何况医生们。

此次分享它治疗肺孢子菌病的用法用量，红字为笔者的解读和分析。

NO.1片剂药品说明书（0.48g/片）  

1.成人常用量:治疗细菌性感染，一次甲氧苄啶160mg和磺胺甲噁唑800mg（即2片），每12小时服用1次。

治疗卡氏肺孢子虫肺炎一次甲氧苄啶3.75～5mg/kg，磺胺甲恶唑18.75～25mg/kg，每6小时服用1次。（若体重50kg，即187.5mg/937.5mg-250mg/1250mg，即2.3-3.1片，q6h）

成人预防用药：初予甲氧苄啶160mg和磺胺甲噁唑800mg，一日2次，继以相同剂量一日服1次，或一周服3次。

2.小儿常用量2月以下婴儿禁用。治疗细菌感染，2个月以上体重40kg以下的婴幼儿按体重口服一次SMZ 20～30mg/kg及TMP 4～6mg/kg，每12小时1次（若体重10kg，即200-300mg/40-60mg，即0.5-0.75片，q12h）；体重40kg的小儿剂量同成人常用量。

治疗寄生虫感染如卡氏肺孢子虫肺炎，按体重一次口服SMZ18.75～25mg/kg及TMP3.75～5mg/kg，每6小时1次。（若体重10kg，187.5-250mg/37.5-50mg，即0.468-0.625片，q6h）

慢性支气管炎急性发作的疗程至少10～14日；尿路感染的疗程7～10日；细菌性痢疾的疗程为5～7日；儿童急性中耳炎的疗程为10日；卡氏肺孢子虫肺炎的疗程为14～21日。

NO.2抗微生物诊疗指南（第2版）  

儿童：治疗肺孢子菌病，30mg/（kg·次）q6h（以SMZ量计算）

这里的剂量是“以SMZ量计算”，那么就整体为36mg/kg·次，与前面说明书中的最大剂量“磺胺甲噁唑25mg/kg·次+甲氧苄啶的5mg/kg·次”，稍有偏差。倾向于大剂量给药。

成人肾功能不全时：

两个药的肌酐清除率划分并不一致，而且不按体重计算，就给人很头大的感觉。

NO.3《热病50版》  

成人肺孢子菌感染：标准IV方案（依据TMP成分）8-10mg/（kg·d）分次q6h、q8h或 q12h。（这是静脉的推荐方案，但两种药品的生物利用度在70-90%，与静脉用药相当，若换成片剂，以患者体重50kg为例，则每日400-500mg/2000-2500mg，即5-6.25片/日，分2-4次）

儿童，肺孢子菌肺炎：15~20mg TMP/kg/d，分次q12h。（儿童的剂量偏大，频次少）

肾功能不全

《热病》中的用量很奇怪，先是说以TMP 8-10 mg/kg·d，到了肾功能不全调量部分，肾功能正常患者又是以TMP 5-20 mg/kg·d，范围更大了。

若患者体重45 kg，肌酐清除率为10-29 ml/min，则复方磺胺甲噁唑30-60 mg/kg·d，即1350-2700 mg/d，即2.8-5.6 片/d，又即1.4 片-2.8 片/次，q12h。

NO.4   研究文献  

这是一篇回顾性队列研究，研究不同给药剂量下，峰浓度达标情况（目标峰 SMX 浓度范围为 100 至 150 μg/mL），其中对肾功能状态不同的患者给予药物剂量按以下建议给（以TMP计算）：

*：建议接受透析的患者按CrCl<30ml / min给药，透析日透析后给药。

该研究结果显示，高剂量组和低剂量组之间在达到治疗峰值SMX浓度方面没有显著差异的结果。

尽管达标率没有明显差异，但纯峰和修饰峰队列分别有44%和46%的患者达到高于目标SMX峰浓度。这可能表明给药算法在获得目标导向范围方面过于激进。

换言之，剂量应选择偏小的。

NO.5   药学监护  

Chang 等的回顾性研究表明，TMP/SMZ 的大多数不良反应发生在治疗的第 1 、 2 周内。表现类型见下表。

TMP/SMZ 的日剂量与不良反应独立相关。年龄≥34岁的患者每天服用>16mg/kg的TMP，是皮肤和其他ADR的独立因素。

胃肠道反应的发生率为 14.3%，发生的中位时间（5 d）明显短于其他不良反应（12 d），恶心、呕吐和胃肠道症状被认为是“绝对可以预防的”，可以通过减少剂量得到改善，在 21 例患者中，17 例（80.9%）在调整剂量或改变另一种治疗方式后完全恢复。另外，使用TMP/SMZ 患者，肾功能异常（血肌酐值升高）的发生率为 38.1%（8/21），且血清肌酐以剂量相关方式升高。

SMZ 主要经肾小管分泌排泄，易在肾小管形成结晶，其肾毒性主要表现为结晶性肾病。

减少单次给药剂量，增加给药次数，降低峰浓度，可减少不良反应的发生。

NO.6总结  

复方磺胺甲恶唑片的在不同人群的给药范围较广，都是不是一个固定的算法，在范围内选择下限剂量更适宜，每日给药次数应多一些，比如q8h或者q6h。

肾功能不全患者也是如此，用小的，次数多的。

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