输血医学案例研究（20）单采捐献者

Case 20 The Apheresis Donor 案例20 单采捐献者

一位53岁的女性正准备为 她的妹妹 捐献造血干细胞（HSC），她的妹妹正处于急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia）的第2次缓解期(Second remission)。预期捐赠者 （Prospective donor）健康状况良好，没有明显的病史。她的体重为70公斤（BMI 28.7），而受体 (Recipient)的体重为80公斤（BMI 30.5）。要求的CD34+细胞剂量为4×10^6/kg/受体体重(kg)。捐赠者 (Donor)开始接受粒细胞集落刺激因子（GCSF）780μg，每日皮下注射一次。48小时后，她出现中度头痛 ，服用对扑热息痛（Paracetamol）后症状缓解。给予第3剂GCSF。第二天（第4天），头痛加剧，捐赠者主诉胸部剧烈疼痛。白细胞计数为65×10^9/l。当地社区诊所（Local policlinic）做的 心电图报告为正常。

Q1. 社区诊所的一名护士联系了你，捐赠者将在第二天早上进行单采（Apheresis）前接受最后一次（第4次）GCSF剂量。护士问是否可以省略第4剂？

A1.

在排除了急性冠状动脉事件后，你必须权衡捐赠者所经历的不适与危及造血干细胞动员 (Jeopardizing HSC mobilization)的可能性，以及可能危及移植手术的可能性。三次给药后供体的 WBC计数相当高 ，这一事实也值得考虑省略最后一次给药。一个明智的折衷方案是将最后一次GCSF剂量减半。应优化疼痛控制，结合扑热息痛（Paracetamol）和可待因(Codeine)，或与双氯芬酸(Diclofenac)交替使用（口服或直肠）。给供体第4剂GCSF，300μg皮下注射。第二天早上，她的WBC计数为68×10^9/l；血CD34+细胞 计数为36/μl。在几次尝试肘前静脉（Anterior cubital vein）插管失败后，在股静脉（Femoral vein）插入一根双腔导管(Double-lumen)。导管插入顺利。开始进行单采（Apheresis），入口流量 (Inlet flow)为75ml/min。单采30分钟后，捐赠者(Donor)报告称舌头感到刺痛（Tingling feeling），让她咀嚼钙片。一个小时后，她出现了严重的痉挛（Cramps），随后大腿肌肉剧烈收缩(Violent contraction)。

Q2. 是什么导致了这种反应，你会怎么做？

A2.

柠檬酸盐毒性（Citrate toxicity）。柠檬酸盐在大多数单采手术中被用作抗凝剂(Anticoagulant)。它与钙（和镁）结合，可能导致低钙血症(Hypocalcemia)症状；这些症状通常是轻微的(Mild)，表现为嘴唇和舌头的刺痛(Tingling)和麻木(Numbness)，或胸部不适和振动，但有时也可能是严重的，如上述情况。柠檬酸盐中毒(Citrate toxicity)最严重的后果是心律失常(Cardiac arrhythmias)，尽管幸运的是，这很少发生。肝衰竭患者代谢柠檬酸盐的能力受损，尤其容易受到柠檬酸盐毒性影响。柠檬酸盐中毒的症状通常在减慢输注速度、增加血液与柠檬酸盐的比例或口服钙后缓解（Relent）。严重反应(Severe reaction)应通过缓慢静脉注射10%氯化钙(Calcium chloride)或葡萄糖酸盐(Gluconate)来控制；在进行“大容量单采”(Large volume apheresis)时，经常使用预防性连续输注钙（手术处理>患者或供体的3个总血容量，通常以高流量输注，以缩短手术持续时间）。手术结束时，一名护士拔出导管，随后从穿刺部位喷出（gush）大量血液。在初始手指施压（Digital pressure）之后，使用沙袋压迫出血点。当天晚些时候，左侧腹股沟（Left groin）形成血肿(Hematoma)。腿部动脉搏动正常。第二天，彩色多普勒超声扫描显示为假性动脉瘤(Pseudoaneurism)。肿胀的尺寸增大，需要手术切除（Surgical evacuation）。伤口发生阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae）感染。

Q3.单采手术最常见的血管并发症是什么？

A3.

出血，通常以血肿（Hematoma）的形式出现，经常使静脉穿刺单采手术变得复杂。动脉（通常是股动脉）的意外穿刺未能愈合，可能导致形成搏动性血肿(Pulsatile hematoma)，伴有明显的疼痛和压痛（“假性动脉瘤”）。假性动脉瘤的并发症包括破裂、远端栓塞和皮肤缺血。锁骨下静脉(Subclavian vein)或颈内静脉(Internal jugular vein)置管可能导致气胸（Pneumothorax）。当需要长时间进入血管时，导管血栓或插入导管的静脉血栓，更为常见（见病例12）。在一系列接受血浆置换（Plasma exchange）治疗的TTP患者中，最常见的主要并发症是细菌或真菌败血症，发生在17%的患者中（Rizvi等人，2000）。

Q4. 捐赠者询问注射GCSF后患白血病的风险。你会怎么回答？

A4.

这个问题的答案，需要一大批捐献者长期随访观察才能获得。在超过23，000名外周血干细胞（PBSC）捐献者的最大系列（Halter等人，2009年）中，报告的血液系统恶性肿瘤（Hematological malignancies）发病率低于正常人群的年龄特异性发病率(Age specific incidence)，这表明可能存在报告不足。几项研究未能显示发病率高于标准人群发病率(Standard population rates)。 评论（COMMENTARY）外周血干细胞（祖细胞，PBSC）已经在很大程度上取代骨髓细胞（Bone marrow cells）作为造血干细胞(Hemopoietic stem cells)的来源。2009年，欧洲99%的自体移植(Autologous transplant)和71%的同种异体移植(Allogeneic transplants)使用外周血干细胞（Baldomero等人，2011年）（图20.1）。其主要原因是PBSC收集的方便性、较低的成本以及更快的血小板恢复时间。

目前收集外周血干细胞（PBSC），是使用7.5–12μg/kg/day GCSF刺激后进行，并发症发生率较低。GCSF会引起骨痛、头痛、流感样症状和疲劳，但这些症状很少需要轻度镇痛（Mild analgesia）。GCSF的严重但罕见的副作用是脾破裂(Splenic rupture)；心肌梗死(Myocardial infarction)或中风(Stroke)；严重过敏反应；或镰状细胞特征携带者疼痛危象（Painful crisis)的发生。向捐赠者提供信息包(Information pack)和24小时帮助热线，以便在询问严重或异常症状时拨打，这很重要。外周血干细胞（PBSC）采集的其他并发症是单采手术本身的结果。其中，最重要的是导管插入（Cather insertion）引起的并发症。柠檬酸盐中毒(Citrate toxicity)和低血压(Hypotension)是常见的，但很少严重。迄今为止，一个尚未解决的关键问题是，GCSF治疗后血液系统恶性肿瘤的发病率是否会增加？给予4到5剂GCSF能刺激休眠恶性克隆（Dormant malignant clone）的生长吗？据报道，长期接受GCSF治疗的先天性中性粒细胞减少症(Congenital neutropenia)和再生障碍性贫血(Aplastic anemia)患者发生白血病，这两种疾病都是白血病前期疾病（Pre-leukemic conditions）。血液系统恶性肿瘤(Hematological malignancies)患者的家庭成员自身发生恶性血液病（Malignant blood disorder）的风险约为两倍。目前，健康志愿者(Healthy volunteer)或家庭捐献者（Family donors）接受GCSF治疗的风险似乎很小，但只有仔细监测和报告才能得出明确的答案。

参考（References）

1. Baldomero H, Gratwohl M, Gratwohl A, et al. The EBMT activity survey 2009: trends over the past 5 years. Bone Marrow Transplant. 2011;46:485–501.  

2. Halter J, Kodera Y, Ispizua A, et al. Severe events in donors after allogeneic hematopoietic stem cell donation. Haematologica. 2009;94:94–101.  

3. Rizvi MA, Vesely SK, George JN, et al. Complications of plasma exchange in 71 consecutive patients treated for clinically suspected TTP-HUS. Transfusion. 2000;40:896–901.    

进一步阅读（Further Reading）Mijovic A, Pamphilon D, Watt S. Stem cell transplantation and cellular therapies. In: Contreras M,editor. ABC of transfusion. 4th ed. Oxford/London: Wiley-Blackwell; 2009. p. 104–9.

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