炸裂！Cell重磅：伴侣蛋白介导的自噬，可防止神经元亚稳态蛋白质组塌陷！

背景：所有细胞都依靠细胞内的监测系统来维持蛋白质组的稳态。伴侣蛋白介导的自噬（CMA）是一种选择性降解溶酶体中单一蛋白质的途径，通过和溶酶体相关的膜蛋白2A（L2A）结合，从而诱导底物蛋白的溶酶体内降解。

CMA可以降解神经退行性变相关蛋白质，如a-突触核蛋白（α-syn）或tau，具有平衡神经元蛋白的作用。神经元CMA的丧失导致神经元功能改变，神经元亚稳态蛋白质组的选择性变化和蛋白质毒性，这可能与衰老及神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）有关。

本研究系统地或特异性地在神经元中敲除了小鼠的L2A，主要探究了CMA的作用机制及对AD的影响。

图表解析：神经元 CMA 缺乏导致蛋白质稳态崩溃。

为了研究CMA对蛋白质稳态的影响，作者构建了全身（L2A-/-）或神经元特异性CMA 缺失（CKL2A-/-小鼠）两种小鼠模型。并通过Hoechst核染色评估CKL2A-/-小鼠的CA1、齿状回和皮质以及海马表面的厚度变化，发现与它们各自的对照组同窝小鼠没有显著区别。

同时，作者为了分析蛋白质组对神经元CMA阻断的影响程度，对CTR和CKL2A-/-小鼠提取的蛋白质进行比较定量蛋白质组学研究，发现CKL2A-/-小鼠提取的蛋白质不溶性组分中蛋白质含量显著增加。    

综上，表明了神经元CMA阻断后蛋白质组的严重崩溃。

优势：本研究通过动物实验对CMA的生理病理机制，尤其是其在AD等神经退行性疾病中的作用进行了研究。其创新性主要在于通过调节神经元中蛋白质组的平衡，达到延缓病理性蛋白沉积的目的，为新药研究提供了良好的思路。

研究意义：目前AD的治疗仅有胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂两类，新药研发处于瓶颈阶段，GV971在中国上市，但仍需上市后再研究进一步验证疗效。既往新药研发多着力于去除Aβ等病理蛋白沉积，但未能从源头减少其产生。

本研究发现CMA减少将打破蛋白质平衡，从而降低小鼠海马体和皮质中的病理蛋白沉积，为新药开发提供了新的思路。

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