2023 ASCO| LAG-3药物的最新研究进展：Immutep、信达、复宏汉霖等企业更新研究数据，搭档PD-1产生持续应答

2023年ASCO大会已于6月6日落下帷幕，作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，期间诸多企业都会展示当前最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术，被誉为是引领全球肿瘤诊疗方向的“风向标”。

在2023 ASCO会议期间，Immutep、信达、复宏汉霖等企业更新了旗下LAG-3药物的最新进展。LAG-3作为“免疫治疗2.0”中的热门靶点，研发一开始却屡屡碰壁，直到2018年华人科学家陈列平找到了LAG-3的配体FGL1，为靶向LAG-3的免疫治疗进一步打下了理论基础。LAG-3全称为淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte Activation Gene-3），又称CD223，主要功能是负调控T细胞的功能，属于免疫球蛋白超家族成员。LAG-3分子可负向调节T细胞, 在维持机体免疫系统稳态和促进肿瘤免疫逃逸方面扮演重要角色。作为新靶点之一，LAG-3在肿瘤免疫治疗方面存在巨大潜力。

LAG-3分子最早于1990年被发现，首次分离出LAG-3分子的cDNA克隆, 同年发现该分子的免疫调控机制, 并于1992年证实主要组织相容性复合体II类分子(MHC II) 为LAG-3的主要配体。除MHC II外，LAG3的配体还包括半乳糖凝集素-3、肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）和FGL1。FGL1，也称为肝纤维蛋白原相关基因-1（LFIRE-1），是肝脏分泌的一种增殖和代谢相关因子。它作为一种新的LAG-3配体出现，能与LAG-3结合形成独立于PD-1/PD-L1的新免疫检查点通路，导致T细胞耗竭和随后的功能障碍，以及肿瘤细胞逃避免疫监视。

除了在肝脏和胰腺中相对较高的表达外，FGL1在肿瘤组织（包括肺、前列腺、黑色素瘤、结直肠、乳腺和脑肿瘤）中表达上调。 2022年3月，美国FDA批准创新疗法Opdualag上市，治疗不可切除或转移性黑色素瘤。这款疗法由两种成分组成，分别为抗LAG-3抗体relatlimab与抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab）。Relatlimab（瑞拉利单抗）就此成为了首款获FDA批准的LAG-3抗体，也宣告癌症免疫疗法领域迎来了近10年来首款靶向全新免疫检查点的疗法。本次会议中，除已上市瑞拉利单抗外，多家企业发布了LAG-3药物壁报和摘要，具体更新数据汇总如下：

一、BMS：Relatlimab

Relatlimab 是一种新型LAG-3 阻断抗体，与T 细胞上的LAG-3结合，以恢复衰竭的T 细胞的效应器功能。Relatlimab 与PD-1 抑制剂nivolumab 联合使用，可激活T 细胞，改善免疫应答并促进肿瘤细胞死亡。作为百时美施贵宝正在评估的第3 种独特的检查点抑制剂（抗PD-1、抗CTLA-4、抗LAG-3），relatlimab为公司不断增长和差异化的肿瘤学产品组合增添了新的活力。在2/3 期RELATIVITY-047（CA224-047）试验中，与标准护理疗法Opdivo（nivolumab）相比，Opdualag将无进展生存期（PFS）延长了一倍以上；此外，与Opdivo 相比，Opdualag 治疗没有发现新的安全事件。 本次会议中，显示在一项前瞻性、随机、多中心II期NEOpredict-Lung研究中，旨在报告NSCLC患者在使用LAG-3抑制剂作为术前治疗后手术的数据。主要终点是PICIT启动后43天内接受手术的患者数。手术切除按照机构标准进行，研究记录了患者的手术结果和围术期事件。显示新辅助治疗联合PD-1/LAG-3抑制后的治疗性手术切除与单独抑制PD-1后同样安全可行；围手术期病程、并发症发生率和预后与其他新辅助治疗方案相当；在这种情况下，标准的辅助治疗在这种情况下可以安全地实施。

二、Immutep：Eftilagimod alpha

Eftilagimod alpha（efti）是一种可溶性LAG-3融合蛋白，为潜在“first-in-class”抗原呈递细胞激动剂。它利用LAG-3可以与树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞结合的特性，导致抗肿瘤细胞的扩增，以及将抗原呈递给适应性免疫系统，激发CD4阳性和CD8阳性T细胞的增殖。 在ASCO 2023年年会上，Immutep报告了二线头颈部鳞状细胞癌的最终阳性数据；结果显示：（1）无论PD-L1表达水平如何，Efti + pembrolizumab均可产生深度、持久的应答，尽管在act -002 II期中位随访时间为39个月，但中位应答持续时间未达到。（2）对于PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1，中位总生存期12.6个月，12个月总生存率为52.0%，缓解率为38.5%的患者有希望的疗效 ；（3）PD-L1 CPS≥20的患者中位总生存期为15.5个月，12个月总生存率为66.7%，缓解率为60.0% ；（3）一个持久的完全缓解发生在PD-L1表达阴性或CPS <1的患者中 ，双重免疫肿瘤学方法是安全且耐受性良好。 此外，公司在一线治疗HNSCC中继续进行tac -003 IIb期试验，预计将在2023年下半年报告顶线结果。

三、信达：IBI110

IBI110是信达生物制药自主研发的IgG4κ型重组全人源抗LAG-3单克隆抗体。基于IBI110的作用机制和临床前数据，IBI110能够有效抑制免疫检查点信号轴以达到抗肿瘤作用，表现为可能进一步提高免疫治疗单药的疗效，克服原发耐药，同时可能克服经抗PD-1/PD-L1单抗治疗后的耐药问题。

本次会议中，信达发布两篇摘要：

在一项评估IBI110联合信迪利单抗及化疗在一线胃癌或胃食管交界腺癌受试者中的安全性、耐受性和有效性的1b期研究中，结果显示：

17例HER2阴性、既往未接受过系统治疗的不可手术的胃癌或胃食管交界腺癌受试者接受了200mg IBI110联合信迪利单抗和化疗（XELOX）。截止2023年3月22日，中位随访时间为15.8个月（95% CI, 13.4-16.6）；其中15例受试者达到部分缓解，ORR为88.2%；中位DoR为10.6个月（95% CI, 2.5-14.4）；中位无进展生存期（PFS）为12.9个月（95% CI, 3.8-15.8)；中位OS尚未成熟。

安全性方面，11例受试者发生了三级或以上的治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的是血小板计数降低（23.5%）和中性粒细胞计数降低（17.6%)；3例受试者发生了三级或以上免疫相关不良事件(irAE)；未发生与治疗相关的死亡事件。

此外，在一项评估IBI110联合信迪利单抗和仑伐替尼在一线肝细胞癌受试者中的安全性、耐受性和有效性的Ib期扩展队列研究中，结果显示：

28例既往未接受过系统治疗的不可手术或转移性肝细胞癌受试者接受了IBI110（200mg，Q3W）联合信迪利单抗和仑伐替尼治疗，其中27例受试者完成了至少一次基线后肿瘤评估。截至2023年3月22日，中位随访时间达12.2个月（95% CI, 11.0-12.6）；客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为29.6%和85.2%；中位无进展生存期（PFS）为9.9个月（95% CI, 5.7-NC)；PFS数据尚未成熟，仍需继续随访；中位OS尚未达到。 

安全性方面，16名患者发生了三级或以上的治疗相关不良事件（TRAE），最常见的三级或以上TRAE为高血压（25%）和血小板计数降低（7.1%）。  

四、复宏汉霖：HLX26

HLX26为复宏汉霖自主研发的LAG-3胞外结构域的人源化单抗。通过阻断LAG-3介导的负信号通路，HLX26可使T细胞重新获得细胞毒性活性，从而恢复对肿瘤的杀伤功能。临床前研究表明，HLX26具有抗肿瘤活性以及良好的耐受性和安全性，尤其在临床前体外实验和动物模型中，H药与HLX26联用显示出了明显的肿瘤抑制协同效应，为两种产品的联合应用提供了科学依据，有力支持后续临床研究的开展。

目前，H药联合HLX26双免疫治疗转移性结直肠癌（mCRC）的II期临床试验已完成首例患者给药，其一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床试验申请也获得NMPA批准。

在本次ASCO中，复宏汉霖宣布公司自主开发的两款创新型产品抗EGFR 单抗HLX07和抗LAG-3单抗HLX26在晚期实体瘤、晚期或转移性实体瘤或淋巴瘤患者中开展的两项Ib/II、I期临床研究（HLX07-002和HLX26-001项目）结果首次入选ASCO年会，数据以线上摘要的形式于ASCO官网进行展示。

在晚期或转移性实体瘤或淋巴瘤患者中评估HLX26的安全性、耐受性及药代动力学特征的研究中，给予静脉输注不同剂量的HLX26（60、150、300、500、800 mg，每三周一次）。主要终点是剂量限制毒性（DLT）观察期内（即HLX26首次给药后三周）的DLT和最大耐受剂量（MTD）。次要终点包括安全性、药代动力学和药效学特征、初步疗效、免疫原性及潜在生物标志物的探索。结果显示：

截至2022年12月22日，12例患有IV期乳腺癌（n = 10，83.3%）或直肠癌（n = 2，16.7%）的患者入组并接受了HLX26 60 mg（n = 1）、150 mg（n = 1）、300 mg（n = 3）、500 mg（n = 3）或800 mg（n = 4）。患者的平均年龄为57.5（范围31–73）岁。

截至目前，未观察到DLT，MTD未达到。11（91.7%）例患者报告了治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中最常见的是高胆固醇血症（41.7%）、高甘油三酯血症（25.0%）和高尿酸血症（25.0%）。大多数TEAE是一级（n = 8，66.7%）和二级（n = 2，16.7%）。

说明HLX26 60至800 mg给药未发生新的安全性信号，且在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性良好。

五、在研管线情况

据不完全统计，目前在研LAG-3药物约60余种，涉及的药物种类包括单抗、双抗、融合蛋白；将目前处于临床阶段的药物统计如下：

LAG-3已被证明在多种类型的细胞中表达，但其配体及其信号传导机制、与肿瘤的免疫逃逸之间的关系、与PD-1协同作用的分子机制、以及与其他免疫检查点的补偿作用机制等问题仍需更进一步的研究来解决，以评估LAG-3相关药物的长期安全性和有效性。期待更多的LAG-3药物获批，为癌症患者带来更多的福音。