全球新药进展早知道6.10

药物研发进展

1.全球首个！安斯泰来靶向CLDN18.2单抗zolbetuximab申报上市

6月9日，安斯泰来宣布，已向日本厚生劳动省提交了CLDN18.2单抗zolbetuximab的新药申请，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处 (G/GEJ) 腺癌。如果获得批准，zolbetuximab将成为全球首个获批的CLDN18.2靶向治疗药物。Zolbetuximab是Ganymed（安斯泰来子公司）自主研发的一种靶向claudin 18.2（CLDN18.2）的first-in-class单克隆抗体，可特异性识别并结合CLDN 18.2。claudin 18.2是claudin蛋白家族中的一员，主要在胃上皮细胞中表达，并在胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌等原发性恶性肿瘤中高度表达。临床前研究表明，zolbetuximab通过激活两种不同的免疫系统途径（抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性）诱导癌细胞死亡。此次NDA是基于III期SPOTLIGHT和GLOW临床试验的结果。SPOTLIGHT研究评估了zolbetuximab联合mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶的联合方案）一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者的疗效和安全性。结果显示，zolbetuximab与mFOLFOX6的联合用药组，与安慰剂联合mFOLFOX6组相比，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面都实现了统计学意义的显著提升。安斯泰来执行董事兼免疫肿瘤学开发临时主管Pranob Bhattacharya博士表示：“胃癌仍然是日本第三大致命癌症，尽管在减少这种癌症的影响方面取得了重大进展，但每年仍导致约5万人死亡。安斯泰来向日本厚生劳动省提交了zolbetuximab的新药申请，显示了公司志在解决日本胃癌患者未满足需求的决心。”

2.FDA受理首款CRISPR基因编辑疗法上市申请，并授予其优先审评资格

6月8日消息，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics宣布，美国FDA接受exagamglogene autotemcel（exa-cel）治疗严重镰刀型细胞贫血病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）的生物制品许可申请（BLA），同时授予该产品治疗SCD的优先审评资格。新闻稿表示，这也是FDA受理的首个CRISPR基因编辑疗法上市申请，针对SCD和TDT的PDUFA日期分别为2023年12月8日和2024年3月30日。Vertex公司首席执行官兼总裁Reshma Kewalramani医学博士表示，非常高兴FDA接受该申请并授予其治疗镰刀型细胞贫血病的优先审评资格。Exa-cel有望成为首个获批的CRISPR基因编辑疗法，他们将继续努力，为正在等待的患者带来具有变革性潜力的治疗方法。Exa-cel是一款自体细胞疗法，它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是携带氧气的血红蛋白的一种形式，在出生时自然存在，随着婴儿的长大，血液中的血红蛋白转换为成人形式的血红蛋白。通过exa-cel治疗，可以提高HbF水平，有可能缓解输血依赖性β地中海贫血患者的输血需求，并减少镰刀型细胞贫血病患者的疼痛和使人衰弱的血管闭塞性危象。此前，exa-cel曾获FDA授予治疗镰刀型细胞贫血病和输血依赖性β地中海贫血的再生医学先进疗法认定、快速通道资格、孤儿药资格和罕见儿科疾病认定，并已在欧洲和英国递交上市申请。此前公布的临床试验结果显示，exa-cel具有一次治疗，提供功能性“治愈”的潜力。在接受治疗的44名输血依赖性β地中海贫血患者中，42名在随访时间为1.2~37.2个月时，不再需要接受输血，剩余两名患者接受的输血水平分别降低75%和89%。所有31名接受治疗的严重镰刀型细胞贫血病患者在随访时间为2.0~32.3个月时，均未出现血管闭塞性危象。

3.K药联合化疗一线治疗胆道癌新适应症上市申请获FDA受理

6月8日，默沙东宣布K药联合化疗（吉西他滨和顺铂）一线治疗晚期或不可切除胆道癌（BTC）的新适应症上市申请已获FDA受理，PDUFA日期定为2024年2月7日。此次申请主要基于III期随机、双盲、安慰剂对照的KEYNOTE-966研究。结果显示，与单独化疗相比，K药组合疗法显著改善了患者总生存期（12.7 vs. 10.9个月；P=0.0034），研究达到主要终点。这也是K药胆道癌第一项顺利完成且成功的III期研究。BTC（包括胆管癌和胆囊癌）是一组罕见且具有侵袭性的胃肠道癌症，也是第二常见（最常见为肝细胞癌）的原发性肝癌，占所有肝癌的15%。据估计，全球每年约有21万例BTC新确诊病例和17万例死亡病例。由于这种疾病早期通常没有明显的症状，因此大多数（70%）患者确诊时已是晚期，治疗选择有限且预后较差。大约5%-15%的患者只能存活5年。截至目前，已有6款产品获批用于治疗BTC，但仅度伐利尤可作为一线方案，且度伐利尤是第一款获批用于治疗BTC的免疫疗法。另有18款产品处于III期研究阶段，但仅K药、恩沃利单抗（康宁杰瑞）、替吉奥（Taiho）、特瑞普利单抗（君实生物）和NUC-1031（NuCana）开发了一线方案，其中替吉奥已完成了2项III期研究（一线治疗）。

4.恒瑞JAK1抑制剂硫酸艾玛昔替尼片申报上市

6月9日，CDE网站显示，恒瑞医药旗下硫酸艾玛昔替尼片申报上市，有望成为首个上市的国产新一代JAK1抑制剂。推测此次申报的适应症为特应性皮炎。2021年1月，根据艾玛昔替尼在特应性皮炎人群中优异的II期结果，艾玛昔替尼片被CDE纳入突破性治疗品种。2022年11月，艾玛昔替尼治疗特应性皮炎的III期临床研究RSJ10333（QUARTZ 3）达到了研究预设的共同主要终点及所有关键次要终点，成为首个在自免疾病治疗领域获得关键III期研究成功的国内自研JAK1抑制剂。RSJ10333研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床，旨在评估口服艾玛昔替尼片对比安慰剂用于中-重度特应性皮炎治疗的有效性和安全性。研究的共同主要终点是治疗16周时达到由研究者总体评分（IGA）达到 0（皮损完全清除）或1（几乎完全清除），且较基线下降≥2 分的受试者比例（IGA 0/1应答）以及湿疹面积与严重程度指数（EASI）较基线改善至少75%（EASI 75应答）的受试者比例。研究结果显示，16周时接受口服一天一次8mg或4mg艾玛昔替尼片单一疗法的12岁及以上中重度特应性皮炎患者达到IGA 0/1应答及EASI 75应答的比例显著高于安慰剂组。在改善皮肤瘙痒方面，艾玛昔替尼最快用药后两天即可起效，治疗1周至16周，艾玛昔替尼8mg和4mg组最严重瘙痒数字评分改善≥4分的受试者比例均显著高于安慰剂组（P值均<0.001）。本研究还纳入了一定比例的12岁及以上的青少年患者，结果显示，艾玛昔替尼8mg或4mg在青少年患者的有效性趋势与总体人群一致。试验期间未发现新的安全性信号，艾玛昔替尼组不良事件发生率与安慰剂组相当。

5.干眼病新药获FDA批准上市，恒瑞拥有中国权益

6月8日，Novaliq宣布FDA已批准VEVYE（CyclASol，0.1%环孢菌素A制剂）上市，用于治疗干眼病。CyclASol滴眼液是一种抗炎和免疫调节剂，不含油脂，不含表面活性剂，不含水或防腐剂，具有局部生物利用度高、减少油性滴眼液导致的视力模糊以及提高眼表舒适度的优势。相比同类产品，耐受性和安全性更好，起效更快。2021年12月，Novaliq公布了一项CyclASol滴眼液治疗干眼症的关键III期临床试验（ESSENCE-2）关键数据。研究结果显示，治疗29天，CyclASol在改善全角膜荧光素染色评分（tCFS）主要终点方面显著优于对照组（p=0.0278），71.6%接受CyclASol治疗患者达到缓解，总体角膜染色改善≥3级。所有预设客观体征终点均显示出临床意义上的改善，与对照组显著统计学差异。安全性方面，试验所有不良事件（AE）的发生数量较低，通常为轻度。干眼病是由多种原因导致的眼表损伤，患者不仅要忍受诸如干燥感、异物感、疼痛或瘙痒等不适症状，还会因为泪膜不稳定导致视觉障碍，对患者的生活质量甚至心理健康都产生了负面影响。流行病学和临床证据表明，60%-90%的干眼病是由于睑板腺功能障碍导致的蒸发过强型干眼病。随着人们生活方式、工作强度以及电子设备普及，干眼病的发病率也在逐年上升。

6.Arvinas公布ARV-766I/II期临床积极数据

6月8日，Arvinas公布了AR PROTAC产品ARV-766在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者中进行I/II期剂量递增和扩展研究的初步数据。结果显示，42%的AR配体结合域 (LBD)突变患者达到PSA50反应；在AR L702H突变患者中，5例中有3例（60%）达到PSA50反应，并且该3例患者同时携带T878/H875突变。在4例RECIST可评估的AR LBD突变患者中，1例获得了确认的部分反应，1例获得了未确认的部分反应。ARV-766耐受性良好，大多数治疗相关不良事件 (TRAE) 为1级或2级，未发生4级及以上不良事件（TRAE），也未报道剂量限制性毒性，治疗导致的停药率（1/47）和剂量降低发生率（2/47）均较低。Arvinas总裁兼首席执行官John Houston博士指出：“随着新型激素药物(NHA) 的早期使用，AR LBD突变等肿瘤耐药机制正在增加，而患者的治疗选择有限。ARV-766在晚期患者（包括L702H突变）中显示出疗效迹象，令人兴奋，且具有良好的耐受性，并有可能解决去势抵抗和去势敏感性前列腺癌的高度未满足需求。”

7.和黄医药安迪利塞用于淋巴癌患者的Ⅰb期临床最新结果公布

6月9日，和黄医药宣布，PI3Kδ抑制剂安迪利塞用于治疗复发或难治性淋巴癌患者的Ⅰb期临床最新结果公布，滤泡性淋巴瘤的中位随访时间位22.1个月。安迪利塞 (HMPL-689) 是一种新型、选择性的强效口服PI3Kδ异构体抑制剂。在临床前药代动力学研究证实安迪利塞具有良好的口服吸收、适度的组织分布和低清除率，表明安迪利塞的药物蓄积以及药物间相互作用的风险较低。由于其高度的靶点选择性和优越的药代动力学特征，安迪利塞有潜力成为同类药物中具优越收益风险特征的药物。此次大会上，公布了安迪利塞用于治疗多种亚型非霍奇金淋巴瘤患者的Ib期研究的最新结果。本次更新的结果中，滤泡性淋巴瘤队列的数据进一步成熟，中位随访时间为22.1个月。滤泡性淋巴瘤队列中26名疗效可评估患者的中位缓解持续时间 (“DoR”) 和无进展生存期(“PFS”) 尚未达到。边缘区淋巴瘤队列至中位随访时间20.3个月的DoR及PFS数据首次公布。边缘区淋巴瘤队列中16名疗效可评估患者的中位DoR尚未达到，中位PFS为26.8个月。来自153名患者的安全性数据公布，中位暴露时间为8.7个月。最常见的三级或以上 (≥5%) 治疗期间不良事件 (TEAE) 为肺炎 (15.7%)、中性粒细胞计数减少 (12.4%)、脂肪酶升高 (7.8%) 和皮疹 (5.9%)。因不良事件导致的治疗中止率为 11.8%。

8.加科思PARP7抑制剂在中国获批临床

6月8日，加科思药业宣布其研发的PARP7抑制剂JAB-26766在中国获批新药临床试验申请（IND），将在中国开展1/2a期晚期实体瘤临床试验。PARP7已被证明与多种癌症相关。当细胞处于应激状态下（例如健康细胞被病毒感染或者癌细胞出现基因组不稳定性），PARP7表达水平上升。它的作用是抑制细胞的I型干扰素应激反应。在肿瘤中，PARP7的表达让肿瘤细胞逃避衰老，并且避免被免疫系统识别和消灭。PARP7抑制剂靶向肿瘤免疫信号通路，可用于治疗鳞状非小细胞肺癌、头颈鳞癌等多种实体瘤。相关研究表明，PARP7抑制剂具有直接抑制肿瘤生长和增强抗肿瘤免疫的双重作用机制。据加科思新闻稿介绍，JAB-26766是口服小分子抑制剂，在多种小鼠肿瘤模型中具有显著的抗肿瘤活性。由于PARP7位于STING信号通路的下游，JAB-26766日后有望与加科思自主研发的CD73 STING-iADCs（免疫激活性抗体偶联药物）展开联合用药试验。此外，PARP7抑制剂还有潜力与抗PD-(L)1单抗联合用药，为患者带来更多治疗方案。据加科思新闻稿，该公司致力于为患者提供突破性治疗方案。其在研项目围绕KRAS、肿瘤免疫、肿瘤代谢、P53、RB、MYC六大肿瘤信号通路布局。

行业资讯

药明生基与茂行生物就通用型CAR-T产品达成战略合作

近日，美国马萨诸塞州波士顿药明生基与茂行生物美国公司T-MAXIMUM Pharmaceutical Inc（简称：T-MAXIMUM）共同宣布达成战略合作协议。药明生基将为茂行生物的MT-027通用型CAR-T细胞产品在美国提供一体化测试、工艺开发、申报批生产及IND申报等全流程服务。MT-027产品是茂行生物自主研发的一款靶向B7-H3的同种异体通用型CAR-T细胞治疗产品，适应症为复发性高级别脑胶质瘤，此前已获美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation, ODD）。关于此次合作，茂行生物CEO尚小云博士表示：“我们非常高兴能与药明生基成为战略合作伙伴，茂行生物致力于通用型CAR-T产品的开发。我们希望充分利用药明生基CTDMO服务平台，快速推进MT-027产品的测试、工艺开发、申报批生产和IND申报。未来也期待双方在更多产品管线上的深度合作。”茂行生物联合创始人、董事王小平先生，首席技术官兼全球注册事务高级副总裁范勇博士出席了签约仪式，并一同参观了药明生基费城生产基地。药明生基董事长兼首席执行官胡正国先生表示：“非常感谢茂行生物对药明生基的认可。我们非常高兴能为茂行生物提供一体化CTDMO服务。通用型CAR-T作为细胞疗法未来的发展方向，有望为患者带来更即时可用的‘现货’疗法。药明生基将赋能茂行生物加速MT-027产品的开发，造福更多病患。”

打赏