[案例分享] 晚期NSCLC患者二线K药治疗无效，输注自体NK细胞后病灶明显缩小

近两年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，基于自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法已成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。特别是，一线或维持治疗失败的患者在免疫疗法联合其他方法后获得了良好的反应。

近日，在Respiratory Medicine Case Reports杂志上分享了一例晚期非小细胞肺癌患者，在接受keytruda 的标准治疗后，出现了新的病变。之后，该患者在输注 6 次自体 NK 细胞联合吉西他滨、贝伐珠单抗后，原发灶和转移灶明显缩小，生活质量显著改善。此外，在联合治疗过程中，没有任何副作用，也没有在造血系统、肝脏和肾脏中观察到毒性。此案例表明，这种治疗方案是具有 PD-L1 表达的晚期 NSCLC 的潜在治疗方法。

CAR-NK——细胞免疫的下一波浪潮

基因工程的技术（CAR）把能特异性识别肿瘤抗原的受体表达在NK细胞表面，这些CAR NK细胞回输给患者。与CAR-T疗法相比，其最大的优势在于不会引起移植物抗宿主病(GVHD)，这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病。由于NK细胞不会引起GVHD，因此可以将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。

案例报告

患者基本信息

一名60岁男性患者，因咳嗽、腰酸和乏力于2019年5月入院就诊，既往无吸烟史。入院后经检查诊断为NSCLC 。

CT扫描显示原发性肿瘤，左肺上叶测量肿瘤大小为 25×31 mm，侵入纵隔组织，围绕主动脉（图1A）。纵隔出现数个淋巴结，最大为5×15 mm，右肺上叶有两个淋巴结，分别为5 mm和7 mm。

结节和腺癌的CT 引导经皮活检通过组织病理学检查 (PHE) 得到证实。病理分期为T4N2M1a（Ⅳ期）。肿瘤标志物略有增加CA125(55U/ml) 以及 CA199 和 CEA 的正常限值。分子分析显示 EGFR 没有突变。因病灶较大，侵犯纵隔，未能进行手术。

图1 初诊时原发肿瘤的CT扫描检查（A）。一线治疗后原发灶PET/CT扫描检查（B）。

卡铂加紫杉醇一线治疗，原发肿瘤体积缩小

2019年6月至2019年12月，患者接受卡铂650mg（AUC5）加紫杉醇300mg（175mg/m2） 3个周期的一线治疗，第3周期联合放疗。患者取得部分缓解，临床症状有所改善。患者的正电子发射断层扫描 (PET)/CT 扫描显示原发肿瘤体积缩小 (12×7mm)，肿瘤标志物值在 2019年12月恢复正常。

局部进展后，K药二线治疗无效

尽管如此，该疾病于 2020 年 5 月局部进展。PET/CT 扫描显示原发肿瘤大小为 28 × 29 mm（图2A），最大标准化摄取值 11.2，与纵隔胸膜和主动脉粘连。此外，左锁骨上淋巴结大小为9×6mm（图2B），左肺门见数个10mm以下的小淋巴结。

图2 一线治疗一年后疾病进展：原发肿瘤（A），左锁骨上淋巴结（B）

患者因PD-L1 阳性表达 (25%)，随后接受贝伐珠单抗(500 mgx2)、卡铂 (150 mgx2、450 mgx1)、pembrolizumab(4ml x2) 4个周期的二线治疗。然而，患者病情在 2020 年 9 月的 PET/CT 扫描中表现不稳定。原发肿瘤增加到 26 × 35 mm（SUV max：22.6）（图3A）。此外，还有右锁骨上淋巴结、前纵隔及气管侧淋巴结、两侧肺门少量淋巴结等新表现。患者的治疗方案因疾病进展而改变。

转变治疗方案，输自体NK细胞，获得出色疗效

2020年10月患者住院接受6个疗程的输自体NK细胞与吉西他滨/贝伐珠单抗联合治疗。期间患者经历了干咳和左胸隐隐作痛。除了白细胞（2.81 G/L，低于正常值）外，包括血液学和血液生化在内的副临床结果均正常。

图3 联合治疗前后的原发肿瘤

二线治疗（alimta、卡铂、keytruda 4 个周期）后原发肿瘤进展（A）。联合自体 NK 细胞疗法、吉西他滨、贝伐单抗 (B)、3 个月后 (C) 和 6 个月后 (D)，原发肿瘤在治疗结束时减少。

联合治疗4.5个月后的结果：患者干咳和胸痛症状消失，食欲增加，患者生活质量明显改善（图5）。联合治疗期间未观察到明显的副作用，肝肾功能评估均在正常范围内（图 6）。2021年3月和2021年9月进行的 PET/CT 扫描显示，与联合治疗前相比，原发肿瘤的大小（图 3B、3D）显著减小。此外，本片未见双侧纵隔淋巴结及锁骨上淋巴结。

图4 NK 细胞治疗的免疫表型监测。患者从2020年10月开始接受细胞治疗。患者接受了6个疗程（每个疗程输液1次）的NK细胞治疗，持续4.5个月。每 3 周进行一次输注，共输注 6 次。

图5 评估患者治疗前后的生活质量。A.生活质量：患者一般情况较好，症状明显减轻。B.功能症状：输液6次后患者疼痛、咳嗽明显减轻。

图6 血液生化检查。

NK免疫细胞回输联合PD-1治疗，抗癌有效率大幅提升

与其他抗癌免疫细胞如细胞毒性T细胞或树突状细胞相比，NK细胞对肿瘤和病毒感染细胞的杀伤作用更强、更有效。2021年3月在肿瘤领域顶尖学术杂志JCI发表了一项II期临床试验结果发现，PD-1抑制剂在非小细胞肺癌的临床治疗中具有活性，而且除T细胞外的NK细胞不仅可以表达PD-L1蛋白，还具有延长晚期非小细胞肺癌患者生存期的潜力。

109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗，54名患者进行单独的K药治疗。

结果显示：那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；那些只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。为细胞免疫+PD1/PDL1免疫提供了良好的初期结果，促使后续研究的大范围开展。 

近几十年来，免疫学领域以及免疫疗法在癌症治疗中的应用取得了重大进展。在新兴的新疗法中，自体 NK 细胞疗法被视为癌症治疗尤其是肺癌的下一个重要步骤的有希望的候选者。但是目前为止，全球没有任何NK细胞疗法获批用于非小细胞肺癌的临床治疗，所以大家也要客观看待，进行科学、规范的治疗。

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