四川大学华西医院胃癌中心胡建昆教授团队：微生物疗法在抗癌治疗中的作用

四川大学华西医院胃癌中心胡建昆教授团队于2023年5月13日在Signal Transduction and Targeted Therapy（影响因子38.104，JCR学科类别“BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY”297种期刊中排名第4位，“CELL BIOLOGY ”195种期刊中排名第6位）在线发表文章“Role of the gut microbiota in anticancer therapy: from molecular mechanisms to clinical applications”。 

本研究全面总结了胃肠道菌群微生物在癌症的发生及发展中所起作用及相关机制，系统分析了当前新兴微生物疗法与癌症的外科手术、免疫治疗、化学药物治疗及放射治疗疗效之间的关系，强调了微生物疗法在胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤综合性治疗中的临床应用潜能，并针对目前癌症微生物疗法所面临的挑战提出了相应的应对办法，为制定个体化、精准化的癌症综合性治疗策略提供思路。

人体微生物群表现出不同的丰富度和个体间成分的多样性，对维持系统稳态和功能稳定性具有重要意义。当微生物群和人类宿主之间的平衡受到干扰时则会发生肠道生态失调，表现为分类组成、代谢产物和分泌囊泡的变化，这些都与包括癌症在内的广泛疾病的生理紊乱有关。总结相关的前沿研究，将分子机制与临床工作联系起来，阐明癌症微生物疗法在临床转化过程中所面临的一系列挑战和机遇，为未来的临床研究指明方向。

首先，研究中总结了肠道微生物与各种癌症之间的相互作用（图1）。

图1　肠道微生物与癌症发生及发展之间的相互作用

肠道微生物通过多种不同模式与肿瘤产生相互作用，其中一种模式是接触依赖性的相互作用，它主要发生在局部的黏膜表面，以及包括骨髓和胸腺的初级淋巴器官内，和包括肠道相关淋巴组织、淋巴结、脾脏或肿瘤微环境的次级淋巴器官内；另一种模式是存在于全身的接触非依赖性相互作用，它主要通过循环中的微生物代谢产物和膜外囊泡发挥作用。

具体来说，接触依赖性的相互作用：肠道微生物能够在胃肠道黏膜表面与它直接相互作用，产生基因毒性效应，促进上皮细胞增生、细胞极性丧失以及肠上皮化生。肠道和肿瘤内的微生物均可对肿瘤微环境产生作用，具体机制包括：向T细胞呈递微生物特异性抗原以发挥免疫刺激作用，或通过调节肿瘤浸润性淋巴细胞和调节性T细胞之间的平衡发挥免疫抑制作用；此外，微生物对肿瘤微环境的调节是指微生物分泌的代谢产物、膜外囊泡可能通过循环诱导一系列复杂的免疫调节作用。接触非依赖性相互作用：微生物分泌的某些组分可以对肿瘤微环境内的固有免疫反应产生调节作用，具体机制有：吸引和激活包括中性粒细胞在内的固有免疫细胞，产生肿瘤坏死因子α和活性氧来对抗肿瘤的发生，并通过共刺激上述提及的T细胞来影响适应性免疫反应。

其次，研究中总结了肠道和肿瘤微生物与癌症之间作用的分子机制线索，将二者之间的相互作用归纳为致癌和抑癌作用，并在此基础上探讨了微生物疗法对常规癌症治疗的意义。微生物在肠道中诱导肿瘤发生和肿瘤抑制的机制（图2a）归纳为：① 黏膜生态失调；② 异常信号转导；③ DNA损伤和诱导遗传/表观遗传学改变；④ 免疫抑制。微生物在肿瘤微环境中诱导肿瘤发生和肿瘤抑制的机制（图2b）：① 免疫增强；② 代谢物在抗癌活性中的调控。

图2　微生物促瘤和抑瘤的相关机制  

最后，研究中重点介绍了当前和新兴的微生物疗法在癌症治疗中的临床应用，包括益生菌疗法（Probiotic Therapies）、粪便移植（Faecal Microbiota Transplantation）、以噬菌体为基础的微生物疗法（Bacteriophage-based Strategies）、基因工程菌疗法等应用于肿瘤免疫治疗、化学药物治疗、放射治疗、外科手术中的临床试验以及相关的分子机制（图3）。尽管目前仍面临许多挑战，癌症微生物疗法对于制定个体化抗癌策略是非常具有潜力的，因此，在制定个体化、精准化的癌症综合性治疗策略时有必要探索微生物疗法所发挥的作用。

图3　微生物群影响癌症治疗效果的机制

专家点评

唐红教授：肠道微生物领域研究是近年的热点，影响甚广，作为人类的“第二基因组”，其结构、组成、状态均与人类健康息息相关，比如“大名鼎鼎”的幽门螺旋杆菌，作为胃癌发生的重要危险因素，已被世界卫生组织列为一号致癌因子。想要攻克癌症，不仅要从肿瘤本身下手，还要想办法改变肿瘤微环境，而肠道微生物既可以通过直接接触作用影响肿瘤，也能够通过代谢产物等间接参与肿瘤的发生发展及治疗。胡建昆教授团队系统性地综述了微生物显著影响肿瘤发生和癌症治疗，证据令人信服。癌症的微生物疗法可能作为传统肿瘤治疗，如放射治疗、化学药物治疗、免疫治疗等的辅助方式，也具有作为标准治疗失败后的新型治疗方式的潜能，为癌症的精准治疗提供了新的方向。

唐红，教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者，四川大学华西医院感染性疾病中心学科主任，生物治疗国家重点实验室感染性疾病研究室主任。中华医学会感染病学分会副主任委员，中国医师协会感染科医师分会副会长，四川省医学会感染病学专业委员会主任委员，四川省国际医学交流促进会感染病分会会长，四川省医师协会感染科医师分会会长，四川省医学会感染病专业委员会艾滋病学组组长。承担国家杰出青年科学、“863”、“973”、“十一五”、“十二五”、“十三五”传染病重大专项和自然科学基金课题30余项。获四川省科技进步一等奖、二等奖、三等奖各1项，中华医学科技奖三等奖和四川省科技进步二等奖各1项。发表论文200余篇，其中SCI论文150余篇。Virology J、《中华肝脏病杂志》等多本期刊编委。

作者投稿心得

Signal Transduction and Targeted Therapy是信号通路与靶向治疗领域的国际顶级期刊，聚焦于人类重大疾病（包括血液肿瘤、实体肿瘤等）的最前沿进展，包括基础研究、临床研究和综述。因此Signal Transduction and Targeted Therapy是本研究投稿首选。期刊对文章内容要求较为严格，要求对疾病发病过程中所有潜在的信号通路进行深入阐述，并清楚整理各信号通路之间的相互影响；此外，还需要由发病机制拓展，清晰详细地分析信号通路在治疗疾病上有何突破，包括处于临床前研究、临床试验等。期刊对论文的创新性要求高，对图表和数据的质量要求极高，同时要求写作精炼。本研究于2022年10月投稿，期间经历两轮送审后修改，于2023年3月正式接收，5月在线发表。4位审稿专家提出的意见和建议非常专业且犀利，一针见血地指出如何更好地把涵盖众多信号通路的机制归纳总结后呈现给读者，如何系统性地总结和阐述目前已开展的、正在进行的癌症微生物疗法相关临床试验，在修改过程中我们对本文主题有了更深刻认识。

通信作者

胡建昆，主任医师，教授，博士生导师，四川大学华西医院副院长。教育部新世纪优秀人才支持计划获得者，国家高技术研究发展计划（863计划）课题负责人，四川省“天府青城计划”天府名医，四川省学术及技术带头人，四川省卫生健康委员会领军人才。中国医师协会内镜医师分会副会长，中国医师协会外科医师分会微创外科医师委员会第三届委员会副主任委员，中国医师协会内镜医师分会第一届腹腔镜专业委员会副主任委员，中华医学会外科学分会第十八届委员会胃肠外科学组委员，中国抗癌协会第六届胃癌专业委员会常务委员，四川省医师协会外科医师分会副会长，英国皇家外科学院Fellow（FRCS）、亚洲腹膜表面恶性肿瘤学组（APSMG）执行委员会委员。获国家科技进步二等奖、四川省科技进步一等奖、四川省科技进步三等奖、四川省高等教育教学成果一等奖各1项、四川大学教学成果一等奖和二等奖各1项。主要从事胃癌规范化及微创化外科治疗、食管胃结合部腺癌的综合治疗、胃癌多组学研究、胃癌耐药机制研究、胃癌肿瘤干细胞研究、胃癌肿瘤微环境研究。牵头编写3部中国胃癌领域专家共识：《中国腹腔镜胃癌根治手术质量控制专家共识（2017版）》、《中国腹腔镜胃癌根治手术质量控制专家共识（2022版）》、《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018年版）》，牵头制定中国腹腔镜技术考核与评价标准（CLSTA）。发表SCI收录论文190余篇，SCI他引4 000+ 次。

共同通信作者

杨昆，主任医师、教授，医学博士，博士生导师，四川大学华西医院胃癌中心主任。第十三批四川省学术技术带头人后备人选、第十三批四川省卫生健康委员会学术技术带头人后备人选、国家医学考试中心模拟虚拟技术考核专家工作组委员、俄罗斯联邦巴什科尔托斯坦共和国外科医师协会荣誉委员、四川省肿瘤学会胃癌专业委员会主任委员、四川省抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会副主任委员、四川省国际医学交流促进会消化道肿瘤专业委员会副主任委员、中国医师协会内镜医师分会腹腔镜青年医师委员会副主任委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会等多项学术任职。主持国家自然科学基金面上项目、青年基金等项目10余项。获四川省科学技术进步三等奖、中国中青年医师胃癌手术视频大赛阳光长城奖、四川大学教学成果二等奖各1项。师从胡建昆教授，主要从事胃癌基础与临床研究，有10余年的胃肠外科临床工作经验，曾赴韩国、日本等地学习胃癌外科治疗，擅长胃肠道肿瘤尤其胃癌、贲门癌等的诊治及微创治疗。近年来围绕胃癌发病机制、食管胃结合部腺癌发病特点、胃周淋巴结转移及清扫、以及胃癌微创化和规范化手术治疗等多层次、多角度进行“基础-临床”研究。以通讯/第一作者发表论文60余篇，其中SCI论文40余篇，最高影响因子43.6。副主编专著1本，参编专著4本（含Springer出版社胃癌专著1本）。

共同第一作者

赵林勇，四川大学华西医院胃癌中心住院医师，四川大学副教授、硕士研究生导师，牛津大学博后访问学者。主持国家自然科学基金、国家博士后基金等课题7项。师从胡建昆教授，主要从事以外科手术为主的胃癌综合性治疗和胃癌的临床基础整合研究，以第一作者在STTT、Protein Cell、Nat Commun等期刊发表SCI论文30余篇。曾受邀赴澳大利亚、日本、巴西、韩国、捷克等地交流或胃癌国际学术会议并作口头报道。

共同第一作者

梅嘉鑫，四川大学华西医院胃癌中心硕士研究生。师从胡建昆教授，本科就读于南昌大学，主要从事胃癌的基础研究，目前主攻胃癌相关的微生物研究。在Signal Transduction and Targeted Therapy发表论文1篇。

团队简介

四川大学华西医院胃癌中心

2022年7月1日，四川大学华西医院胃癌外科专业组和胃癌内科专业组联合，放疗科、消化内科（内镜）、病理科、放射科、超声科等相关学科共同支撑，成立了胃癌中心（下简称“中心”）。中心现为国家重点学科、国家卫生健康委员会临床重点专科、我国消化外科疑难疾病诊治中心、中国医师协会腹腔镜外科医师培训学院所在地、中国医师协会循证医学专业委员会外科学组组长单位、全国消化肿瘤MDT培训示范中心、国家第一批肿瘤（消化系统）多学科诊疗试点单位。

胃癌规范化/微创化外科治疗和综合治疗：每年完成胃癌手术约1 000台，将华西医院胃癌根治术患者5年生存率从48%提高至63%。团队积极创新胃癌外科诊疗技术，创立“顺向式模块化腹腔镜胃癌根治术”，创建“胃癌新辅助治疗大体组织反应评级体系（华西标准）”，提出胃癌腹腔镜探查“华西四步法”操作规范。牵头编写《中国腹腔镜胃癌根治手术质量控制专家共识（2017版）》、《中国腹腔镜胃癌根治手术质量控制专家共识（2022版）》、《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018年版）》，牵头制定中国腹腔镜技术考核与评价标准（CLSTA）。牵头开展多项全国多中心临床研究，包括正在开展的“局部进展期胃癌新辅助化疗后腹腔镜远端胃癌D2根治术的可行性与安全性分析：前瞻性多中心临床试验(CLASS-03a)”。

胃癌基础与临床研究：同时捕获胃癌患者组织来源和外周血来源的胃癌肿瘤干细胞并鉴定其特征性标志物，建立了人体组织来源的胃癌干细胞培养、鉴定技术体系，并比较了胃癌组织干细胞和循环肿瘤干细胞生物学特征的差异（Cell Res，2012；J Cancer Res Clin，2017）；发现预测胃印戒细胞癌化学药物治疗敏感性的特征性融合基因，有助于个体化、精准化制定胃印戒细胞癌患者围术期化学药物治疗方案的临床决策（Nat Commun，2018）；在国际上报道数据完整、跨越25年的中国大宗食管胃结合部腺癌的发病情况，为我国食管胃结合部腺癌的流行病学研究和外科治疗策略研究提供重要证据支撑（Ann Surg，2016）。

肿瘤内科胃癌亚专科研究：处于国内领先地位，承担和完成了多项胃癌相关全国多中心的新药临床试验项目，包括“比较AK104联合奥沙利铂和卡培他滨（XELOX）方案与安慰剂联合XELOX方案作为一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的有效性与安全性的随机、双盲、多中心、Ⅲ期临床研究” “曲妥珠单抗联合多西紫杉醇/卡培他滨一线治疗HER2阳性的不可切除晚期胃癌的临床研究”“卡巴他赛注射液用于经二线以上治疗进展的、不可手术切除的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的多中心、开放、单臂Ⅰb临床研究” 等多项Ⅰ期、Ⅲ期研究。较大地提高了胃癌内科治疗的疗效。

中心研究成果在Cell Res、Nat Commun、Am J Gastroenterol、Ann Surg、JAMA Surg等期刊发表SCI论文180余篇，被韩国《胃癌治疗指南（2018版）》、美国《胃食管腺癌HER2检测和临床决策指南》、意大利《胃及食管胃结合部肿瘤指南》、加拿大《胃癌分期与手术临床实践指南》、俄罗斯《胃癌临床诊疗教程》等15项国内外胃癌相关指南、专家共识、教材、临床治疗决策引用。

中心承担国家“863”计划、国家自然科学基金面上项目、青年基金项目、教育部新世纪优秀人才支持计划等科研项目50余项，累计科研经费3 000余万元。获国家科技进步二等奖、四川省科技进步一等奖和三等奖、四川省高等教育教学成果一等奖、四川大学教学成果一等奖和二等奖等多项奖项。

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编辑：蒲素清

排版：张洪雪

寄语

四川大学华西临床医学院/华西医院院长 李为民

早在1980年，当时的四川医学院附属医院精神科刘协和教授在British Journal of Psychiatry上发表题为“Mental-health Work in Sichuan”的论文，开启四川大学华西医院SCI论文发表之先河。2001年5月，华西医科大学附属第一医院更名为四川大学华西医院。此后，我院SCI论文发表数量逐年增长，2018年我院师生以第一作者身份发表SCI论文达到1504篇。2018年3月，四川大学临床医学学科领域首次排名进入前1‰行列，根据被引频次排序，排名世界第411位，国内第8位。2014~2018年期间，我院师生以第一作者身份发表在顶级期刊（Nature、Science、Cell、NEJM、JAMA、Lancet）和学科排名前5%期刊的论文达308篇。经过近20年的发展，四川大学华西医院通过建制度、搭平台、聚人才走出了一条具有自身特色的科研创新之路。

为了进一步提升学科影响力，医院科技部牵头启动“大刊论文解读”项目。一为促进研究成果传播、转化与应用，提升华西研究的影响力；二为介绍研究在选题、设计、实施、分析、报告、投稿中的体会，促进全院师生提升研究能力，更多发表高水平论文；三为介绍研究团队、学科，促进院内外广泛的交流与合作。

该项目首期精选了我院师生2016~2018年期间发表在学科排名前5%期刊的论文，邀请作者团队进行解读，同时邀请国内外同行专家进行点评，挖掘研究的背景和意义、方法的创新与特色、成果的应用和转化价值。通过医院门户网站、“华西微家”、期刊社门户网站和“华西医学时间”公众号发布，并在《华西医学》杂志开辟专栏刊载优秀论文的深度解读。后期，还将通过组织学术沙龙、论坛等形式搭建面对面交流的平台，促进学术交流与学科交叉融合。

希望通过以上举措提升我院临床创新能力，特别是临床研究水平和加快转化应用，推进世界一流学科的建设步伐，更好应对国家经济社会发展的新需求和人民群众对医疗健康服务的新需要。

本文转自公众号华西医学时间

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