【产麻新谭】艾司氯胺酮复合0.075%罗哌卡因用于硬膜外分娩镇痛初产妇的ED90一项前瞻性、随机的剂量探索研究

浙江大学医学院附属妇产科医院

目前硬膜外分娩镇痛用药大多会采用小剂量局麻药复合辅助药物，辅助药物可以降低局麻药物剂量以及降低运动阻滞风险，临床上最常用的辅助药物是阿片类药物，但瘙痒的发生率却大大增加。有文献报道，氯胺酮用于硬膜外可以提供更好的术后镇痛，与阿片类药物相比具有潜在优势(瘙痒较少)，然而硬膜外应用艾司氯胺酮的最佳剂量方案尚未确定。这项前瞻性、随机、双盲研究利用概率回归确定了与0.075%罗哌卡因联合用于硬膜外分娩镇痛的艾司氯胺酮的ED90，研究结果发表在2023年5月的Frontiers in Pharmacology期刊上。  

方法

试验设计与研究对象

该研究是一项前瞻性、随机、双盲研究，经医院伦理委员会批注（KL2022016），在中国临床试验中心注册（ChiCTR2200057662）,并签署知情同意书。  

纳入标准：年龄18-40岁，身高≥150 cm，体重≤100 kg，美国麻醉医师协会(ASA)分级为II级，孕周≥37周，基线NRS疼痛评分（产妇无痛分娩前连续三次子宫收缩的平均疼痛评分）>3/10(评分0 =无疼痛，10 =最严重疼痛)。  

排除标准：硬膜外麻醉禁忌症，对罗哌卡因或艾司氯胺酮过敏，心动过缓，妊娠期高血压或子痫前期，拒绝参加研究。

试验方案

研究人员使用MedCalc 18.2.1软件对实验方案（含有0、0.25、0.5、0.75或1.0 mg/mL艾司氯胺酮的200ml 0.075%罗哌卡因溶液）进行随机编码后分配。麻醉医师执行硬膜外麻醉，麻醉前抽取10 ml药液作为负荷量备用，其余190 ml的溶液加入患者控制的硬膜外镇痛(PCEA)输液泵中。产妇到达后，监测疼痛评分、无创血压、心率、脉搏血氧仪、胎儿心率，短暂休息后记录基线血压和心率，并开放静脉。麻醉医师在产妇左侧侧卧位下行硬膜外麻醉，使用5ml 2%利多卡因皮下浸润，在L3-4或L2-3椎间隙插入18G Tuohy针，无阻力针筒进行气泡试验确定位置后，置入硬膜外钢丝导管3-5cm并固定，在硬膜外导管抽吸确认无血液或脑脊液后，给予3mL 1%利多卡因试验剂量，3min后评估无误，推注10 mL研究溶液作为负荷量。  

主要结局指标是在硬膜外推注负荷量后30min的疼痛评估，NRS疼痛评分≤3分视为有效，若无效，则给予10mL 1%利多卡因。若补救镇痛后NRS疼痛评分仍>3，考虑硬膜外导管放错位置并重新放置，并且该患者将退出研究。达到有效镇痛(NRS疼痛评分≤3分)后，将电子镇痛泵连接硬膜外导管并启动，电子镇痛泵的参数设置为:背景剂量3mL/h, NRS疼痛评分>3分时按压给药10 ml，锁定时间为20 min。分娩完成后2小时拔出硬膜外导管。  

负荷量推注后30min内每5分钟记录一次数据（疼痛评分、无创血压、心率、血氧饱和度、胎儿心率），之后每30分钟测量一次。用针刺法在锁骨中线处评估双侧上肢感觉阻滞，用改良Bromage量表评估运动阻滞:0 =无运动;1 =手指运动;2 =手腕屈曲抵抗重力;3 =肘关节在重力作用下弯曲。记录Apgar评分、镇痛发生时间(定义为:1 ~ 2小时，1 ~ 3小时)、分娩持续时间、硬膜外负荷剂量结束至NRS≤3的用时时间、罗哌卡因总消耗剂量、使用催产素的患者人数及不良反应情况。不良反应包括：低血压（收缩压降低大于基线的20%）、恶心呕吐、瘙痒、心动过缓（母亲心率低于每分钟60次）、产妇发热（母亲体温≥38°C）、呼吸抑制（母亲SpO2 < 95%）、过度镇静（Ramsay镇静量表值>4；镇静程度:1 =患者焦虑、激动不安，2 =患者配合、平静、有意识;3 =患者只对命令有反应;4 =患者对轻的触觉刺激或响亮的听觉刺激表现出反应;5=对轻的触觉刺激或大的听觉刺激反应迟钝;6 =患者无反应）、眩晕（眩晕程度分级标准:1 =眩晕发作时及发作后日常生活不受影响;2 =头晕发作时日常生活被迫停止，发作后很快恢复;3 =患者在头晕发作后大部分日常生活能够自理;4 =头晕发作后，患者大部分日常生活不能自理;5 =患者晕眩发作后日常生活不能自理，需要他人帮助。轻度:1级;中等:2级和3级;重度:4级和5级)。  

统计分析

使用SPSS 25.0进行统计分析。所有数据用Shapiro-Wilk检验行正态性检验，并用均数±标准差或四分位间距表示。采用单因素方差分析对符合正态分布数据进行分析，使用Mann-Whitney U检验对非正态分布数据进行分析。分类资料使用卡方检验或费希尔精确检验进行检验。P＜0.05认为具有统计学意义。  

根据预实验的结果，艾司氯胺酮0mg/mL与1mg/mL的分娩镇痛有效比例为0.3和0.9，检验水准取0.05，检验效能取0.9，则每组需11例产妇，脱出率按10%计算，则每组样本量增加到13例。  

研究的主要结果是分娩镇痛第一次给药后30min的疼痛评分，有效的分娩镇痛定义为NRS评分≤3分。使用Probit回归测定艾司氯胺酮的ED90，使用kaplan-Meier生存曲线或COX比例风险回归模型分析各组镇痛情况。

结果

研究共纳入79名产妇，其中有14名产妇被剔除研究，最终共纳入65名单胎妊娠的初产妇进行统计分析，见Figure 1。

基本数据见Table 1，各组间的年龄、身高、体重、孕周、宫颈扩张程度以及分娩镇痛前NRS评分均无统计学差异。

研究的次要结果见Table 2，各组间的麻醉感觉和运动阻滞情况、第一产程时间、第二产程持续时间、每小时罗哌卡因消耗量、顺产、引产、剖宫产以及催产素的使用、新生儿Apgar评分均无统计学差异。利多卡因的次数各组间均有差异。

0、0.25、0.5、0.75和1mg/mL组各有8、9、6、2、1个产妇镇痛失败。各组根据分娩镇痛开始的时间（30min）和NRS＞3分的产妇百分数绘制的生存曲线见Table 2。

0、0.25、0.5、0.75和1mg/mL组的分娩镇痛有效的产妇比例分别有38%、31%、54%、85%和92%。使用probit回归法测定与罗哌卡因联合用于硬膜外分娩镇痛的艾司氯胺酮的ED90为0.983（0.704-2.468）mg/mL，见Figure 3。

各组均为出现低血压、恶心呕吐、瘙痒、心动过缓、发热、呼吸抑制以及镇静过度等副作用，1.0mg/mL艾司氯胺酮组的头晕发生率显著高于其他各组（P＜0.001），见Table 3。  

讨论

该研究结果表明，与0.075%罗哌卡因联合用于硬膜外分娩镇痛的艾司氯胺酮浓度的ED90约1.0mg/mL，同时研究也发现硬膜外使用艾司氯胺酮会引起剂量依赖性的轻度头晕，尤其当浓度达到1.0mg/mL时。

该研究使用的利多卡因的剂量包括试验剂量都转换成罗哌卡因的剂量，各组间的每小时罗哌卡因的消耗量均无统计学差异。

与Gottschalk等研究类似，该研究同样未发现硬膜外艾司氯胺酮可以减少麻醉药。然而，Chia-YY等研究证明，在吗啡和布比卡因中加入氯胺酮可以减少每小时的局麻药消耗量。这些研究间的差异可能是与硬膜外吗啡的协同镇痛作用相关。此外，该研究中的罗哌卡因的差异可能与PCEA方案有关，3mL/h的背景剂量非常低，几乎所有产妇每小时按压1-2次的自控剂量，更高背景剂量和自控剂量的方案更有可能证明差异。

研究结果表明，硬膜外分娩镇痛的有效率随着艾司氯胺酮的剂量增加而增加，这可能是由于艾司氯胺酮的强效镇痛作用以及对脊髓NMDA受体的阻断作用相关。但是硬膜外艾司氯胺酮会导致剂量相关的轻度头晕，尤其当剂量高达1.0mg/mL时。因此，硬膜外分娩镇痛不能只使用艾司氯胺酮这一种药物。但是，硬膜外分娩镇痛仍推荐联合使用低剂量的艾司氯胺酮，因为它有可能预防阿片类药物的耐受并阻断中枢超敏状态。

既往研究表明，低浓度高容量的局麻药加辅助药物具有比高浓度局麻药更好的镇痛效果。阿片类药物因其镇痛好、时间长等优点，目前广泛用于硬膜外分娩镇痛。然而，阿片类药物的副作用如瘙痒等发生率明显增加。α2激动剂如可乐定和右美托咪定可以提供很好的镇痛效果，但会明显延长第二产程。该研究中单次使用艾司氯胺酮复合罗哌卡因会引起产妇头晕，低剂量艾司氯胺酮复合吗啡等药物可能会在分娩时提供更理想的镇痛效果。

研究的局限性如下：第一，该研究中罗哌卡因的浓度为0.075%，负荷剂量为10mL，如果罗哌卡因的剂量和容量改变，则对艾司氯胺酮的ED90产生影响，因此该研究的结果可能不适用于不同的罗哌卡因浓度和容量；第二，该研究镇痛泵的模式是PCEA，程序性间隙脉冲式（PIEB）具有更好的镇痛效果，研究的结果可能不适用于PIEB模式。第三，该研究中定义分娩镇痛有效的NRS≤3分，而大多数研究中认为NRS≤1分，这可能需要更多的罗哌卡因剂量；第四，研究中试验剂量采用1%利多卡因3mL，可能不是很好的选择，因为它提供了一定程度的镇痛，减少了各组间的差异；第五，样本量较少，每组仅13例；第六，研究未设置对照组，即加入低剂量阿片类药物或将低剂量阿片类药物和艾司氯胺酮均加入局麻药中；第七，研究只纳入了初产妇，其结果并不一定适用于经产妇。

结论

艾司氯胺酮复合0.075%罗哌卡因用于硬膜外分娩镇痛的ED90约为1.0mg/mL。该研究发现硬膜外分娩镇痛可以导致剂量相关的轻度头晕，尤其当剂量达到1.0mg/mL。作为单一的硬膜外添加药物，艾司氯胺酮可能不适用于分娩镇痛。未来的研究应探索艾司氯胺酮的合适剂量或其他潜在的优势。

编译 周静竹

审校 陈新忠

参考文献：

Lou S, Du Q, Yu L, Wang Q, Yu J, Mei Z. ED90 of epidural esketamine with 0.075% ropivacaine for labor analgesia in nulliparous parturients: a prospective, randomized and dose-finding study. Front Pharmacol. 2023 May 5;14:1169415. doi: 10.3389/fphar.2023.1169415.

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