低柠檬酸尿症和肾结石

Leslie SW, Bashir K. Hypocitraturia and Renal Calculi. 2023 May 30. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–. PMID: 33232062.

肾结石是医生遇到的最常见的病例之一。据估计，通过正确诊断和预防性治疗潜在的化学性肾结石危险因素，可以预防所有有症状的肾结石中的一半。本活动概述了跨专业团队在肾结石评估和管理中的作用。

目标：

描述肾结石的病因。

回顾临床医生诊断低柠檬酸尿症的诊断方法。

总结低柠檬酸尿症患者的初始治疗方案。

概述可用于低柠檬酸尿症的持续管理方案。

介绍

据估计，通过正确诊断和预防性治疗潜在的化学性肾结石危险因素，可以预防所有有症状的肾结石中的一半。[1] [2] 结石病的预防性医学评估和治疗未得到充分利用、不一致且普遍不足。[3] 此外，肾结石患者的生活质量评分显着降低，即使是无症状结石患者也是如此。[4]

每年的直接和间接成本估计超过 100 亿美元，预计到 2030 年将超过 150 亿美元。这是由于导致肾结石的其他相关疾病（如糖尿病和肥胖症）引起的结石病发病率不断增加，总体人口增长和全球变暖。[5] 

低柠檬酸盐尿排泄（低柠檬酸尿症）是肾结石最常见、可治疗的原因之一。Boothby 和 Adams 于 1934 年首次报道了这一点，后来在 1941 年被 Kissin 和 Locks 证实。这一信息在很大程度上被忽视或归因于柠檬酸盐的细菌消耗，直到 1962 年，Hodgkinson 首次提出低柠檬酸尿症是肾结石患者的一种独特的泌尿化学疾病。[6]

低柠檬酸尿症的官方定义是每天尿柠檬酸盐排泄量少于 320 毫克，但这一定义受到许多专家的质疑，因为它是基于对普通人群大量 24 小时尿液检测的统计分析，而不是基于饱和度比率、过饱和度、pH 值、结晶点、结石化学成分或预防尿结石所需的最低浓度。[7] [8] 目前，标准实验室报告中没有报告柠檬酸盐等尿液化学物质的“最佳”水平。 

据估计，在所有结石形成者中约有 30%（10% 至 60%）存在低柠檬酸尿症，但这会根据所使用的低柠檬酸尿症的具体定义和结石类型而有所不同。在大约 10% 的所有钙质结石形成患者中，它是唯一可识别的促进结石的化学异常，并且在大约一半的患者中是与其他代谢问题相关的促成因素。

长期优化补充柠檬酸钾可使钙化肾结石减少80%。

病因学

在正常个体中，尿柠檬酸盐排泄与碱的胃肠道净吸收直接相关。[11]低尿柠檬酸盐通常与不良的饮食选择有关，例如高肉类和高钠摄入量以及低水果（柑橘）摄入量。噻嗪类药物、ACE 抑制剂、托吡酯和乙酰唑胺均可引起低柠檬酸尿症。在肠易激综合征 (IBS)、结肠炎、短肠综合征、慢性腹泻和 Roux-en-Y 胃绕道手术后也发现低尿柠檬酸盐。

尿柠檬酸盐在女性和代谢性碱中毒以及雌激素、甲状旁腺激素、生长激素和维生素 D 中增加。在男性、饥饿和所有类型的酸中毒中，它会因睾丸激素而减少；无论是饮食、代谢、尿毒症还是糖尿病。[12] 种族背景似乎不会显着影响尿柠檬酸盐排泄，但遗传因素似乎至少在某些肾结石患者中起着重要的主要或促成作用。[13] [14] [15] [16] [17] [18]

低柠檬酸尿症的具体原因包括：

乙酰唑胺治疗（通过减少近端肾小管中碳酸氢盐的重吸收而产生高氯性酸中毒。这类似于远端肾小管酸中毒的机制。）[19 ]

血管紧张素转换酶抑制剂（通过增加三磷酸腺苷 (ATP) 柠檬酸裂解酶活性。）[20]

慢性腹泻综合症、结肠炎和肠易激综合症（由于粪便中碱流失。这也是慢性腹泻患者直肠灼烧感的原因，他们实际上正在经历轻度化学碱灼伤。）[21] [ 22 ] [23]

慢性肾功能衰竭。肾小球滤过率降低导致滤过的柠檬酸盐减少。这种效应通过增加的柠檬酸盐排泄分数来补偿，因此低柠檬酸尿症通常不明显，直到发展为相对晚期的肾衰竭。[24]这在治疗中提出了一个问题，因为在慢性肾功能衰竭患者中避免因过量补充柠檬酸钾而导致高钾血症非常重要。[25] 因此，在慢性肾功能衰竭中首选使用低柠檬酸钾补充剂。 

柠檬酸盐 GI 吸收不良。由于原发性肠道吸收缺陷，一些患者可能表现出对口服柠檬酸盐补充剂的反应迟钝。[26] [27]

饮食因素（通常是高动物蛋白、高钠、低柑橘和低碱饮食）[28]

远端肾小管酸中毒。[29] [30] [31]

乙基丙烯酸。[28] 

胃旁路手术；特别是 Roux-en-Y 程序。[21] [32] [33] [34] [35]

遗传因素。[15] [16] [17] [18]

痛风、高尿酸尿和痛风素质。[36]

糖原贮积病，1 型。[37] 

高动物蛋白饮食（来自高酸灰负荷。动物蛋白富含硫酸盐和磷酸盐，以酸形式排出体外。低动物蛋白饮食可使尿柠檬酸盐平均增加 25%。）[38] [ 39 ]

高钠摄入量（由于钠引起的低钾血症）；高钠饮食可使尿柠檬酸盐减少 20%。[11] [20] [38] [40] [41]

马蹄肾。（超过 50% 的马蹄肾肾结石患者会表现出低柠檬酸尿症。）[42]

低钾血症（由于细胞内酸中毒增加）。[43] [44]

生酮饮食。[28]

髓质海绵肾。[45] [46] [47] [48]

原发性醛固酮增多症（继发于这种疾病引起的慢性低钾血症。）[49]

噻嗪类利尿剂（来自与噻嗪类药物相关的低钾血症）[50]

托吡酯治疗（由于诱导代谢性酸中毒。）[51] [52] [53] [54]

饥饿（通过直接刺激细胞转运蛋白和增加酸中毒来增加柠檬酸盐的吸收）[55]

剧烈运动（由于乳酸性酸中毒）。

尿路感染（由柠檬酸盐的直接细菌分解引起。高达 30% 的草酸钙结石形成者有大肠杆菌尿路感染史。）

慢性腹泻、结肠炎和肠易激综合征 (IBS)

与一般人群相比，患有慢性腹泻、结肠炎和肠易激综合征的患者患肾结石的总体风险显着增加了 38%。[56]慢性腹泻会导致严重的碳酸氢盐流失，从而导致低柠檬酸尿症。肠壁的炎症变化、手术切除和肠道吸收不良也会导致柠檬酸盐丢失和低柠檬酸尿症。回肠造口术患者失去大量碱性液体，并因容易出现脱水、代谢性酸中毒和严重的低柠檬酸尿症而臭名昭著，从而导致患尿路结石病（尤其是尿酸结石）的高风险。[56]

在 IBS 患者中，克罗恩病患者的低柠檬酸尿症和肾结石发病率往往最高，特别是如果他们还进行了肠道手术切除。在切除了末端回肠的克罗恩病患者中，高达 28% 的患者会出现尿石症。[57] 在克罗恩氏病中，尿液 pH 值似乎是一个重要的尿石症危险因素，因为尿液 pH 值为 6 或更低的患者比尿液 pH 值为 6.5 或更高的患者患尿路结石的几率高 8 倍。[58] 由于肠道钙吸收不良和慢性腹泻导致的相对脱水，肠内高草酸尿症也导致该组患肾结石的风险增加。[23] 在该人群中，推荐使用液体柠檬酸盐制剂进行治疗，而不是片剂。

远端肾小管酸中毒（1 型）

在由肾脏疾病引起的各种类型的代谢性酸中毒中，只有远端肾小管酸中毒（1 型）与肾结石有关，通常会产生磷酸钙结石。[59] 它可以是完整的或不完整的、遗传的（通常在儿童中）或后天获得的（通常在成人中）。获得性远端肾小管酸中毒最常见的病因是干燥综合征和类风湿性关节炎。 

远端肾小管酸中毒的特征是持续性尿碱度升高、高钙尿症、低柠檬酸尿症、肾钙质沉着症、磷酸钙肾结石、低钾血症和骨质疏松症。其根本原因是远端肾小管中氢离子排泄失败导致代谢性酸中毒，而代谢性酸中毒被骨骼中钙的释放部分缓冲，从而导致骨质疏松症。这种作用与肠钙吸收增加和肾钙重吸收减少一起导致高钙尿症。高尿钙的程度大致相当于酸血症的严重程度。[31] [60] [61]

低柠檬酸尿症是由代谢性酸中毒引起的近端肾小管中柠檬酸盐重吸收增加引起的，而尿液 pH 值升高直接是由于肾脏无法排泄过量酸。[31] [60] [61] 

远端肾小管酸中毒的低钾血症来自肾钾消耗。[62] [63]

慢性碱性尿与高钙尿症和低柠檬酸尿症的结合会导致肾钙质沉着症和磷酸钙结石的产生。

代谢性酸中毒、高钙尿症和低钾血症可以通过适当的柠檬酸钾治疗、逆转骨质疏松症、停止肾钙质沉着症和减少磷酸钙结石的产生来纠正。[64]

胃旁路手术 (Roux-en-Y)

虽然 Roux-en-Y 胃旁路手术不再是美国最常进行的减肥手术（胃袖手术变得越来越流行），但它仍然被认为是最有效的，并且在所有减肥手术中占很大比例。[35]在 2015 年之前的十年里，美国进行了超过 100 万例 Roux-en-Y 手术。[65] 众所周知，Roux-en-Y 手术后的肾结石风险会增加，大约是风险的三倍与年龄匹配的肥胖对照组相比，在术后头两年内影响了所有 Roux-en-Y 患者的 18.6%。[33]在减肥手术前有肾结石病史的人群中风险最高，这大约是没有肾结石病史的胃旁路手术患者风险的两倍。[33] 

接受 Roux-en-Y 胃旁路手术的患者尿柠檬酸盐通常会平均减少 40%，这与尿草酸盐增加 50% 或更多以及每日尿量减少 30% 一起，显着增加了他们患肾结石的风险. [33] [66] 手术后尿柠檬酸盐水平会随着时间的推移而下降。液体柠檬酸盐制剂通常优选用于这些患者的治疗，因为它们的肠道通过时间很快，这会减少片剂的吸收。[67]  

托吡酯疗法

托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂，与乙酰唑胺类似，越来越多地用于治疗癫痫、抗惊厥药和偏头痛。它还用于标签外的减肥和疼痛管理。[52] [68] [69] 它利用类似于远端肾小管酸中毒的机制引起轻度代谢性酸中毒，最终导致低柠檬酸尿症、高钙尿症、低钾血症、尿碱度升高，并增加肾结石的风险，尤其是那些主要由肾结石组成的磷酸钙。[70]托吡酯引起的低柠檬酸尿症的程度各不相同，但总的来说，托吡酯的起始剂量可使尿柠檬酸盐减少约 40%，尽管在更高剂量时可高达 65%。[51] [52] 对于那些服用托吡酯并表现出低柠檬酸尿症的肾结石患者，柠檬酸钾疗法可以增加尿柠檬酸盐水平并逆转其其他不良化学作用。[52] [68] [69]

流行病学

低柠檬酸尿症患者的确切数量因所使用的精确定义而有很大差异。然而，明确的是，低柠檬酸尿症的发生率正在增加，尤其是在肥胖患者中以及随着托吡酯的使用增加。[32] 

白人、黑人或亚洲人之间低柠檬酸尿症的发生率似乎没有任何显着差异，尽管报告的高加索人肾结石发生率明显更高。[13]

与年轻的肾结石患者相比，年长的结石形成患者更容易出现低柠檬酸尿症。[71] 

虽然女性的柠檬酸盐水平通常高于男性，但低柠檬酸尿症在女性结石形成者中比男性结石形成者更常见。在女性结石形成者中，低柠檬酸尿症在绝经前女性中比在绝经后女性中更常见。[72] [73] [74] 在女性中，最高的尿柠檬酸盐水平与她们在月经周期中的雌激素峰值相对应。[75]

女性结石的发病率越来越高。其原因尚不清楚，但据认为是由于工作场所的女性较多，导致活动水平、饮食和压力方面的变化与男性相似。此外，与男性相比，女性往往更肥胖、节食更频繁、接受减肥手术的次数更多，所有这些活动都会增加肾结石的风险。[76] 女性在怀孕后患结石的风险也更高。对于 50 岁以下的女性，单次怀孕会使她们的结石发病率增加近 100%，而额外的怀孕会进一步增加她们患肾结石的总体风险。[77]

病理生理学

在肾脏中，尿柠檬酸盐水平主要由肾皮质近端小管中的酸/碱状态和细胞代谢决定。顶膜协同转运蛋白 NaDC 活性调节柠檬酸盐的吸收，而细胞代谢由近端小管中的 ATP 柠檬酸盐裂解酶和线粒体酶介导。在慢性酸中毒中，柠檬酸盐转运和细胞代谢均增加，导致低柠檬酸尿症。相反，碱性负荷会导致这些细胞活动减少，并导致尿柠檬酸盐排泄量增加。[78]

肾细胞含有大量的柠檬酸三磷酸腺苷裂解酶（ATP 柠檬酸裂解酶）。这种酶会将细胞内的柠檬酸转化为乙酰辅酶 A。[79]代谢性酸中毒、缺钾、胰岛素、葡萄糖代谢物和高碳水化合物摄入等饮食因素会增加 ATP 柠檬酸裂解酶的活性。[79] 使用竞争性抑制剂阻断 ATP 柠檬酸裂解酶（4S-羟基柠檬酸）的活性已被证明可使慢性代谢性酸中毒的尿液柠檬酸盐增加四倍。[79] 

柠檬酸盐的膳食摄入量平均每天仅约 4 克，但健康个体和低柠檬酸结石形成者均可从肠道轻松吸收。[80] [81] 血清柠檬酸盐在肾小球中被过滤并在近端小管中被重吸收，但只有约 25%（10% 至 35%）的过滤柠檬酸盐最终在尿液中排出。[82] [83] [84] 影响骨骼健康的激素，如雌激素、维生素 D 和甲状旁腺激素，都会增加尿柠檬酸盐的排泄。[85] [86]

低柠檬酸尿症以多种方式影响结石病： 

尿柠檬酸盐与钙形成可溶性复合物。这会降低形成尿结晶和结石的离子（游离）钙的可用性。这种影响在某种程度上取决于 pH，因为它随着尿液 pH 值的增加而变得更加明显。[87]

尿柠檬酸盐直接抑制尿液中的钙结晶和晶体聚集。[88] 

尿液中的柠檬酸盐会增加 pH 值，当 pH 值接近 6.5 至 7 时，这会显着增加尿酸的溶解度。尿液 pH 值持续保持在 6.5 或更高时，通常不会形成尿酸结石。[89] [90]

低柠檬酸尿症会降低尿液骨桥蛋白，这是尿路结石基质成分的重要成分。[88] 

低柠檬酸尿症会降低尿液大分子物质（主要是 Tamm-Horsfall 蛋白）对肾结石的抑制作用。[91] [92] [93]

低柠檬酸尿症通过减少尿液中的钙结合来增加尿液粘度，随着游离钙与尿液大分子如 Tamm-Horsfall 蛋白相互作用而增加粘度。[94]

历史和物理

没有与低柠檬酸尿症相关的特定身体检查结果或病史。然而，服用乙酰唑胺或托吡酯的患者以及有肾钙质沉着症或肾结石病史的患者存在风险，尤其是如果由磷酸钙组成。病史中需要注意的其他风险因素包括胃旁路手术（尤其是 Roux-en-Y 型）、肠易激综合征、慢性腹泻、既往肠道手术史、痛风、肾结石个人史或家族史以及既往肾结石病史结石手术。先前为预防肾结石而进行的 24 小时尿液检查和对既往肾结石进行的化学结石成分分析也将有所帮助。

评估

根据定义，低柠檬酸尿症的诊断需要进行 24 小时尿检。如果原来的“正常”，一些从业者会建议进行第二次 24 小时尿检。这是为了避免由于饮食、活动、液体摄入或个人常规的虚假、轶事或偶然变化而引起的任何临床混淆。许多结石诊所经常会在开始初始治疗 3 个月后进行第二次 24 小时尿检。这不仅允许临床医生捕捉任何“虚假”读数，而且还可以对患者的治疗进行最终调整。[95]

可以合理地假设，接受 Roux-en-Y 胃旁路手术、患有 IBS 伴慢性腹泻或正在服用乙酰唑胺、噻嗪类或托吡酯的草酸钙肾结石患者都会有一定程度的低柠檬酸尿症，即使没有正式的 24-小时尿检。 

24 小时尿检的最佳时机存在争议。结石预防的 24 小时检测应始终在门诊进行，切勿在控制饮食和液体摄入的医院进行。为获得最佳效果，患者必须在住院或手术后恢复正常饮食和活动。许多专家宁愿在最后一次肾结石事件或手术后 30 天后再进行 24 小时尿检。尿液化学变化可能不会太大，但一些非常渴望在手术后立即进行预防性检测的患者在 30 天后再次讨论检测时，正在重新考虑是否要认真地长期承诺接受治疗。 

许多实验室使用的 320 mg 柠檬酸盐/24 小时的“官方”低柠檬酸尿症定义受到众多专家的质疑，因为它是从统计分析中任意挑选出来的，没有考虑年龄、性别、体重或结石成分，也不是基于关于溶质浓度、pH 值、正常中位数总数、过饱和比率，也没有确定结石形成者的“最佳”尿柠檬酸盐水平。[7] [8] [95] [95] 虽然在这些商业测试中提供了 24 小时尿液化学总量，但尿液浓度通常没有。实验室只需要提供尿化学的“正常”范围，而不是“最佳”或“目标”水平，这使得许多从业者特别难以确定哪些结石形成者实际上患有低柠檬酸尿症并且会从治疗中受益。 

一组患者的尿柠檬酸盐水平也正常甚至偏高，但仍需要补充碱化治疗。即使尿柠檬酸盐水平高于平均水平，这些患者也会表现出明显的酸尿症（低 pH 值）。尽管尿柠檬酸盐水平很高，但这些患者中的许多人会由于持续的酸尿而形成尿酸结石。

因此，许多专家建议使用替代水平的尿柠檬酸盐作为目标。由于健康、非结石形成的成年人尿柠檬酸盐的中位日平均值为 640 毫克。肾结石患者每日最低推荐尿量为2000毫升；320 毫克/升尿液似乎是一个合理的“最佳”浓度。这表明许多 24 小时尿柠檬酸盐总量在 320 mg 和 640 mg 之间的临界钙结石患者将从某种程度的柠檬酸盐补充疗法中获益。 

另一个考虑因素是尿液 pH 值。持续的、严重的酸中毒尿液，尤其是尿酸结石形成者，应该积极地用碱化（柠檬酸盐）疗法治疗，无论总尿柠檬酸盐水平如何，都应使他们的酸尿正常化。换句话说，除了低尿柠檬酸盐水平外，还应该治疗酸尿症，特别是尿酸性肾结石患者。如果可能，目标是优化尿柠檬酸盐水平和 pH 值。[96] [97] 

柠檬酸盐/肌酸酐比值或钙/柠檬酸盐比值也可用于帮助识别将从柠檬酸盐补充疗法中获益的患者。尽管如此，黄金标准仍然是 24 小时尿液检测。[98] [99] [100] [101] [102] 在随机尿液检测中，小于 180 mg 柠檬酸盐/1,000 mg 肌酐或 > 0.33 mg 钙 mg/柠檬酸盐 mg 的比率被认为表明存在较高的结石风险和可能低柠檬酸尿症。这些比率主要用于儿童，因为获取可靠的 24 小时尿液样本比成人要困难得多。[103] [104]

低柠檬酸尿症诊断标准总结

24 小时尿枸橼酸 320 毫克或更多。“最佳”水平应该是 640 毫克或更多。如果每日尿柠檬酸盐<500 mg，通常应考虑柠檬酸盐补充疗法。

24 小时尿柠檬酸盐浓度应“最佳”为 320 mg/L 或更高。如果柠檬酸盐浓度<250 mg/L，考虑治疗。

如果柠檬酸盐 mg/肌酐 g <180 或钙/柠檬酸盐 >0.33，请考虑补充柠檬酸盐。 

尿液 pH 值：对于大多数结石形成者而言，最佳 pH 值为 6 至 6.5。

在尿酸结石形成者中，维持和预防的最佳 pH 值为 6.5；7 用于结石溶解。

对于胱氨酸尿症，最佳 pH 值为 7.5。

治疗/管理

在可能的情况下，低尿柠檬酸盐的治疗针对潜在的病因，例如改善饮食摄入和停用碳酸酐酶抑制药物。如果不可能，或者原因是特发性的，治疗主要是口服尿液碱化药物。

单独的饮食措施可以帮助提高尿柠檬酸盐水平，但通常需要非常大的量才能获得显着改善。[105] [106] 柑橘通常富含柠檬酸盐，柠檬的柠檬酸盐浓度特别高，当将其转化为柠檬水时，已证明可以改善尿柠檬酸盐水平以及整体尿量。[106] [107] [108] 橙汁含有 160 mEq/L 的柠檬酸盐和 50 mEq/L 的钾。橙汁的问题在于它的糖分相对较高，会增加草酸尿，但不会减少高钙尿症，所有这些都是通过补充柠檬酸钾来实现的。[109]椰子水已被证明可以有效增加尿柠檬酸盐。虽然柠檬酸盐含量不是特别高，但它具有非常高的碱性负荷，比葡萄柚和橙汁少 50% 的卡路里和 60% 的糖分。[110]在一项研究中，喝椰子水而不是自来水会使尿柠檬酸盐增加 29%，但这需要每天喝 1.92 升椰子水。[110]

柠檬酸钙作为尿柠檬酸盐促进剂尚未得到充分评估，但由于与其他钙促进剂相比其溶解度更高，因此被推荐作为钙补充剂。它对石材生产的整体影响相对中性。高钙尿症的任何恶化都会被尿柠檬酸盐水平升高及其游离钙的肠道草酸盐结合作用所抵消。

柠檬酸钾补充剂通常是低柠檬酸尿症的治疗选择。 

单靠饮食措施往往是不够的，需要非常大的数量才能产生显着的改善。柠檬酸钾降低草酸钙的过饱和度，而不会显着增加磷酸钙的过饱和度。 已经服用钾补充剂的患者可以很容易地转换为柠檬酸钾，但需要监测血清钾水平，特别是对于肾功能衰竭患者、服用保钾利尿剂的患者或服用大量柠檬酸钾（超过 100 mEq/天）。柠檬酸钾药片很容易获得、耐受性良好、相对便宜，并且通常提供合理可预测的结果。此外，柠檬酸钾倾向于消除作为低柠檬酸尿症潜在来源的低钾血症，并且作为奖励，可能倾向于降低尿钙排泄。一项针对低柠檬酸尿性草酸钙结石形成者的研究显示，柠檬酸钾疗法可将尿钙排泄降低 30%。这被解释为胃肠道钙与柠檬酸盐的结合增加导致钙吸收减少，由于额外碱的酸缓冲得到改善而骨转换减少，和/或对远端肾小管的直接低尿钙作用。柠檬酸钠制品和碳酸氢钠有显着的碱化作用，但过量的钠会加重高尿酸尿，加重高钙尿症。

柠檬酸盐的吸收将取决于肾脏和胃肠道因素，如肠道转运时间、胃肠道旁路手术和其他吸收特性，以及任何潜在的代谢和肾脏疾病的存在和程度，如酸中毒、髓质海绵肾和肾衰竭。柠檬酸钾疗法虽然仍然有用，但在患有鸟粪石（三磷酸盐或感染）结石的患者中应谨慎使用，这些结石通常需要碱性尿液才能生长。 

柠檬酸钾片剂有 5、10 和 15 mEq 剂量可供选择。这些药片通常使用蜡基质设计以缓释，因此应告知患者，如果他们看到整个药片出现在粪便中，并不意味着药物无效。[31] 许多患者在看到粪便中的药片并错误地认为药物没有被吸收时，便任意停止了柠檬酸钾治疗。这些事件可以通过告知患者在粪便中看到药片幽灵载体是正常的和预期的来消除，因为实际药物在肠道通过期间被提取。

应滴定补充柠檬酸钾，直至获得最佳的尿柠檬酸盐和 pH 水平。这可能很难实现，因为它需要大量的患者依从性来定期重复 24 次尿液检测并继续每天多次服用药物，而这些药物并没有立即带来好处。由于胃肠道不适或只是身体能够吞下许多相对较大的药片，还存在基于患者耐受性的限制。患者的依从性是一个严重的问题，在长期研究中有 48% 的患者由于成本和副作用而停止治疗。[121] 患者可以使用尿液试纸轻松监测他们的尿液 pH 值，这些试纸可以在网上以象征性的价格轻松获得。在调整柠檬酸盐补充剂的 pH 值时，最初建议使用多个尿液 pH 读数。在推荐水平稳定后，试纸 pH 测量的执行频率就会大大降低。

所需柠檬酸盐的量可根据以下公式估算：每天 30 mEq 柠檬酸钾会使尿柠檬酸盐增加约 200 mg/24 小时。（柠檬酸钾包装说明书。）

应定期检查血清钾水平，尤其是肾功能衰竭或有高钾血症病史的患者。如果患者出现高钾血症，则不应补钾。碳酸氢钠可用于增加尿柠檬酸，因为它不含钾且价格低廉。尽管如此，它也有相当大的钠负荷，这会导致体液潴留和高钙尿症。除了钠负荷外，与柠檬酸钾相比，柠檬酸钠对草酸钙过饱和度的影响最小。

Roux-en-Y 胃旁路手术患者、患有短肠综合征、慢性腹泻和肠易激综合征的患者，以及对柠檬酸钾片剂反应不佳的患者，首选液体柠檬酸钾制剂。[122] [123] 液体柠檬酸盐补充剂比片剂更好、吸收更快。它们的柠檬酸盐浓度也可能比片剂高，但可用性有时是个问题，而且味道不好会使依从性变得困难。

一些患者可能因补充柠檬酸钾而出现肠胃不适、腹部不适或腹泻。通过将柠檬酸钾与食物一起服用或改变柠檬酸钾补充剂的形式，可以将这些副作用降至最低。

钾含量较低的柠檬酸盐补充剂是可用的。它们包括柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸镁、柠檬酸和碳酸氢钠的各种组合。有几种可用的配方，包括处方药和非处方药。一种流行的配方是 10 mEq 柠檬酸盐包装。它含有 5 mEq 的柠檬酸钾、2.5 mEq 的碳酸氢钠和 2.5 mEq 的柠檬酸镁。它含有相当于标准 10 mEq 柠檬酸钾片剂的柠檬酸盐，钾含量只有后者的一半。它还有其他优势，包括更好的吸收、液体配方（因此没有大片或难以吞咽的药片）、总体副作用更少、成本更低以及食用时没有味道。【124】 由于它没有味道，因此最适合儿童使用，因此可以很容易地添加到小儿柠檬酸尿症患者的常规饮料中。它可以在线订购，不需要处方。然而，非处方尿液碱化剂具有不同的碱化能力，目前尚不清楚它们与标准处方柠檬酸钾产品相比如何。当它们的成本、配方、钾含量降低或其他优点使其优于个别患者的标准柠檬酸钾疗法时，通常推荐使用它们。

在远端肾小管酸中毒中，用柠檬酸钾治疗可直接纠正代谢性酸中毒、高钙尿症和低钾血症，同时还可逆转骨质疏松症、停止肾钙质沉着症并减少磷酸钙结石的产生。然而，可能需要相对大量的柠檬酸钾。

尽管由于其对镁的螯合作用、与钙的络合以及鸟粪石晶体表面的包覆，柠檬酸盐也抑制鸟粪石结石的形成，尽管 pH 值增加。[125] [126] [127] [128] 柠檬酸钾疗法还可以防止体外冲击波碎石术 (ESWL) 后鸟粪石结石的复发，并且实际上似乎可以提高草酸钙和鸟粪石结石的残余碎片清除率。大约 20% 的低柠檬酸尿症患者似乎对柠檬酸盐补充疗法有相对抵抗力。这就是为什么建议所有接受柠檬酸钾治疗的患者进行 24 小时尿液随访检查，因为这个“耐药”群体需要更积极的药物治疗才能达到最佳的尿柠檬酸盐和 pH 水平。与尿酸结石一样，随着 pH 值的升高，胱氨酸逐渐变得更易溶于尿液。胱氨酸结石形成者通常需要至少 7 的尿液 pH 值，其中 7.5 是“最佳”。这可能需要非常高水平的柠檬酸钾，高达 3 或 4 毫克/千克/天，分次服用。[133] 乙酰唑胺有时被用来帮助维持 pH 值，尤其是在夜间，但它会带来许多不良副作用，例如代谢性酸中毒、骨质脱矿、低柠檬酸尿症和磷酸钙结石的风险增加。还建议每日尿量为 3 升或更多。在增加尿柠檬酸盐和 pH 值以及预防肾结石方面，柠檬酸钾镁可能优于单独的柠檬酸钾。[134] 与柠檬酸 钾相比，它增加尿液 pH 值并降低尿酸和草酸钙的尿液饱和度比。[135] [136] [137] [138] 柠檬酸钾镁还会增加尿镁水平，这会独立增加尿柠檬酸盐，并且对单独使用柠檬酸钾不会发生的肾结石有普遍有益的作用。[139] 镁会与尿液中的柠檬酸盐形成复合物，从而干扰 NaDC 柠檬酸盐转运机制并增加柠檬酸盐的排泄。[139] 由于这些原因，与柠檬酸钾相比，柠檬酸钾镁被认为是一种更好的尿液柠檬酸盐补充剂。[84] 它的主要问题是它需要全天多次给药，尚未得到广泛研究，尚未确定最佳剂量，并且无法普遍使用。

低柠檬酸结石形成者的推荐治疗目标

大多数结石形成者的最佳尿柠檬酸盐水平应至少为 640 mg/24 小时或 320 mg/L。（只要尿 pH 值和血清钾水平可以接受，尿柠檬酸盐水平较高就没有直接危害。）对于钙结石形成者，最佳尿液 pH 值为 6 至 6.5。对于尿酸结石的预防，维持治疗通常被认为在尿液 pH 值为 6.5 时是最佳的，无论总柠檬酸盐水平如何。对于胱氨酸结石形成者，最佳尿液 pH 值为 7.5。由于这可能难以实现，因此需要至少 7 的 pH 值才能实现 250 毫克胱氨酸/升尿液的合理溶解度。（这在 pH 值为 7.5 时高达 500 毫克/升。） 一般不建议尿液 pH 值高于 7.2（胱氨酸尿症除外），因为这会促进磷酸钙沉淀。

鉴别诊断

碳酸酐酶抑制剂

远端肾小管酸中毒

高钙尿症

高草酸尿症

高尿酸尿症

预后

大多数尿柠檬酸盐含量低的患者可以通过口服碱疗法进行治疗。如果高钾血症、快速肠道传输时间或胃部不适限制了柠檬酸钾的给药，则可以使用低钾碱化补充剂或普通碳酸氢钠。片剂吸收不良者，可用液体制剂代替。患有肠易激问题的肾结石患者通常会在肠道问题得到成功控制后得到改善。 

研究柠檬酸盐治疗低柠檬酸尿结石形成者的随机对照试验普遍发现，与对照组相比，接受治疗的受试者新结石形成显着减少。超过三分之二 (69%) 未经治疗的结石形成者将继续制造结石，而只有 2% 的患者接受优化的预防性药物治疗。六个月后，柠檬酸盐补充剂的总体依从性略低于最佳水平，总体为 73.3%。这是由于需要通常每天三到四次的剂量计划、片剂的大尺寸、需要增加剂量的吸收不良、高钾血症、一些患者在粪便中出现“幽灵”片剂的外观错误地解释为无效，并且缺乏任何明显的临床益处。如果患者有意或无意地短暂停止治疗，则不会有立即或明显的临床效果或危害。临床医生应尽一切努力强调长期持续治疗的诸多好处，即使暂时停止治疗没有明显的临床改善和明显的危害。最好在开始治疗前和每年 24 小时尿液复查后进行。

一般来说，通过适当的治疗，即使不能完全逆转低柠檬酸尿症也可以成功控制，并且患者在接受足够的柠檬酸盐治疗的同时可以预期新的肾结石会大大减少。

并发症

一些接受柠檬酸钾治疗的患者会出现高钾血症，这限制了他们的剂量。柠檬酸钾疗法也可能会产生副作用，包括胃部不适、腹痛和腹泻。如果尿液 pH 值持续高于 7.2，就会形成磷酸钙结石。慢性肾功能衰竭患者发生高钾血症的风险较高，因此应仔细监测。液体柠檬酸钾制剂中的柠檬酸盐比片剂更好、吸收更快，但一些液体形式有明显更多的胃肠道副作用，许多患者反对这种味道。[10] (The OTC citrate supplement mentioned earlier (supplied as dissolvable crystals in a packet containing potassium citrate, magnesium citrate, and sodium bicarbonate) may be an exception as there is generally minimal stomach upset with its use, and it is virtually tasteless.)

Pearls and Other Issues

乙酰唑胺和托吡酯是碳酸酐酶抑制剂。它们的作用是产生碱性尿液（有时可能对尿酸性尿石症有用），同时减少柠檬酸盐的排泄。[146] [147] 它们在结石病中的使用通常仅限于尿酸结石和胱氨酸结石病等情况，在这些情况下，尿液碱化的替代方法不充分。补充柠檬酸钾可部分抵消托吡酯的降柠檬酸尿作用，但通常不能用乙酰唑胺。

对于无法进行 24 小时尿液测定的患者，考虑在睡前或晚餐时服用 20 mEq 柠檬酸钾（两片 10 mEq 片剂）。

服用乙酰唑胺或托吡酯的肾结石患者、进行过 Roux-en-Y 胃旁路手术或正在接受噻嗪类药物治疗的患者，即使他们拒绝 24 小时尿液检测，也可以推测存在一定程度的低柠檬酸尿症。在与这些患者仔细讨论利弊后，考虑开始使用柠檬酸钾治疗。 

尿酸结石患者比高尿酸尿症或高尿酸血症更容易出现严重的酸尿症。建议对血清尿酸进行血液检测，因为高尿酸血症可以证明别嘌呤醇是合理的。即使不进行 24 小时尿液检测，也可以根据患者的酸尿和结石成分合理地给予这些患者柠檬酸钾治疗。然后可以跟踪他们的尿液 pH 水平，并相应地调整他们的治疗。

尿柠檬酸盐是磷酸钙晶体生长和结石形成的有效抑制剂；它对正常尿液中磷酸钙沉淀的正常总化学尿抑制作用的大约百分之五十负责。[148]

低柠檬酸尿症：总结和临床提示

柠檬酸钾是补充尿柠檬酸盐和碱化疗法的主要物质。

使用饮食疗法（柠檬水、橙汁、柠檬水）。不推荐使用葡萄柚汁，尽管它的柠檬酸盐含量很高，因为它会抑制 CYP 450 酶，而且似乎不会降低结石形成的总体尿路危险因素。

每 30 mEq 的柠檬酸钾预计会使尿液柠檬酸盐增加 200 mg。不这样做表明柠檬酸盐吸收不良，出于某种原因。考虑改用液体柠檬酸盐疗法和/或碳酸氢钠。

最佳尿柠檬酸盐可显着减少所有常见结石类型（草酸钙、磷酸钙、胱氨酸、鸟粪石和尿酸）的形成。这意味着临床医生无需知道结石的化学成分即可使用柠檬酸盐疗法。

定期监测血清钾，特别是肾功能衰竭患者和服用 60 mEq 或更多柠檬酸钾的患者。如果出现高钾血症，请考虑使用低钾柠檬酸替代品。 

服用乙酰唑胺、噻嗪类或托吡酯的肾结石患者，以及 Roux-en-Y 胃旁路术后患者，即使没有正式的 24 小时尿液检测，通常也可以假设有一定程度的低柠檬酸尿症。考虑经验性柠檬酸盐治疗，对于无法或不愿进行 24 小时尿液检测的患者，可以通过尿液 pH 值进行监测。 

告诫患者大便中见未溶解的枸橼酸钾片属正常现象，不必担心或停止治疗。药物释放后，他们会看到蜡质幽灵载体。

尿液碱化是尿酸结石的首选治疗方法，但建议使用别嘌醇或类似药物，这对血清或尿液尿酸水平升高的患者非常有帮助。 

只要尿液 pH 值保持在 7.2 以下，柠檬酸钾也可用于磷酸钙结石形成剂。 

普通柠檬酸钾现在价格合理，OTC 柠檬酸盐补充剂也可在药店和网上购买。

尿柠檬酸盐的建议最佳范围和肾结石形成者补充柠檬酸盐治疗指南：

24 小时尿枸橼酸盐最佳应为 640 毫克或更多。如果每日柠檬酸盐总量低于 500 毫克，则建议进行治疗。

24小时尿枸橼酸浓度应在320mg/L以上。如果柠檬酸盐浓度<250 mg/L，考虑补充治疗。

柠檬酸钾的剂量可估计为 30 mEq 将使每日尿液柠檬酸盐大幅增加 200 mg。

尿液 pH 值：对于大多数结石形成者而言，最佳 pH 值为 6 至 6.5。在尿酸结石形成者中，维持结石的最佳尿液 pH 值为 6.5，结石溶解为 7。

对于胱氨酸尿症，最佳尿液 pH 值为 7 至 7.5，具体取决于胱氨酸浓度。

一般不建议 pH 值高于 7.2（胱氨酸尿症除外），因为这会促进磷酸钙沉淀。

提高医疗保健团队的成果

肾结石是世界各地初级保健中心医生遇到的一种非常常见的疾病。在一个包含近 50,000 名肾结石患者的广泛临床数据库中，只有不到 1% 的患者没有表现出异常或次优的化学反应。很大一部分人的尿柠檬酸盐水平异常或不理想。跨专业团队合作是早期诊断和积极管理肾结石疾病的关键，其中低柠檬酸尿症是重要组成部分，因为它是最容易治疗的尿化学异常。

24小时尿液检测和治疗可显着改善尿生化危险因素，减少肾结石的复发。[150]

根据目前的 AUA 指南，所有肾结石患者都应进行 24 小时尿液检查以预防肾结石，尤其是多发结石或手术风险高的患者。医疗团队的所有成员都应合作将此信息传达给他们的肾结石患者。肾结石疾病的最佳管理需要采用团队方法来早期诊断急性肾绞痛，及时通过泌尿外科手术切除重要结石，确保所有肾结石患者都知道他们可以选择通过 24 小时尿液检测来最大程度地减少未来结石的产生泌尿科、肾脏科、初级保健和医疗团队的其他成员对低柠檬酸尿症等疾病进行预防性治疗。

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