围术期老年患者谵妄的研究进展

转自：中华麻醉学杂志

随着人口老龄化，老年手术患者日益增多。谵妄是老年患者围术期常见的并发症之一，可导致患者预后恶化[1]。提高对谵妄的认识有助于改善老年患者的围术期管理。本综述回顾了近期有关围术期谵妄特别是术后谵妄的临床研究结果。

一、概述

1．谵妄的概念及危害

在《精神障碍诊断与统计手册》第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5)中，谵妄被描述为"急性发生的、波动性的注意力和意识障碍，并伴随认知功能障碍"。根据发生的时间，围术期谵妄包括术前谵妄、苏醒期谵妄和术后谵妄。术前谵妄发生在准备手术期间；苏醒期谵妄是指全身麻醉后苏醒期间或苏醒后即刻发生的谵妄，一般在数分钟或数小时内消失；而术后谵妄是指发生在术后住院期间或7 d以内(主要发生在术后1~3 d)的谵妄，通常持续数小时或数天缓解，偶尔持续更长时间[1]。

一般认为苏醒期谵妄相对良性，对患者预后影响小；尽管最近也有研究提示，苏醒期谵妄伴随术后谵妄风险增加和住院时间延长[2]。相反，术前和术后谵妄的发生会伴随明显的预后恶化，包括住院时间和ICU停留时间延长、并发症发生率和住院死亡率增加、以及术后远期认知功能及生存质量下降、再入院率升高和生存时间缩短[3,4]。

2．谵妄的流行病学特点

由于研究时间、诊断方法和目标人群的差异，不同研究所报告的谵妄发生率也有较大波动。在系统回顾中，老年患者在择期骨科手术后谵妄发生率为4.5%~41.2%(累计8.2%)[5]，脊柱手术后发生率为5.7%~40.4%(累计13.0%)[6,7]，髋部骨折手术后发生率为6.5%~55.9%(累计16.9%)[8]，泌尿外科手术后发生率为5%~29%(累计17%)[9]，大血管手术后发生率4.8%~39.0%(累计23.4%)[10,11]，结直肠手术后发生率为6%~35%(累计14%)[12]，头颈部肿瘤手术后发生率11.5%~36.1%(累计14.7%)[13]，体外循环下心脏手术后发生率为2.9%~54.9%(累计15.3%)[14]。1项针对老年急诊普外科手术患者的调查显示，急诊手术后谵妄发生率为26%[15]。

最近的1项系统回顾纳入了49项研究、26 865例需要住院的老年非心脏手术患者，其中有6项研究调查了术前谵妄发生情况，总发生率为17.9%，有47项研究调查了术后谵妄的发生情况，总发生率为23.8%；该系统回顾也显示从1995至2020的25年间，不同研究所报告的非心脏手术后谵妄发生率呈增加趋势[16]。需要注意的是该期间的大部分研究报告于最近的10年间。考虑到谵妄的漏诊率很高，因此该文中术后谵妄发生率增加的现象不能排除是谵妄检出率提高所致。另一方面，有1项基于美国全国数据的回顾性调查显示，膝髋关节手术后谵妄发生率在逐年下降[17]，这可能反映了随着对谵妄认识的逐渐深入，预防措施普遍实施的效果。

3．谵妄的危险因素

谵妄的发生通常是易感因素和促发因素相互作用的结果。易感因素指的是患者本身存在的高危因素，包括高龄、生理储备差、多种并存疾病、药物或酒精依赖及遗传因素等(见表1)。促发因素指的是外在的可能导致患者发生谵妄的因素，围术期常见的促发因素包括术前准备、围术期用药、麻醉管理、手术因素及术后因素等(见表2)。早期识别危险因素并对高危人群进行风险分层，可以帮助临床医生及时采取预防措施、减少术后谵妄的发生。

表1 谵妄的易感因素

表2 谵妄的促发因素

二、谵妄的诊断

1．谵妄诊断的"金标准"

DSM-5中关于谵妄的定义是用于诊断谵妄的"金标准"(满足下列所有标准，则存在谵妄：注意及意识障碍、短时间内发生，且严重程度呈波动特点、至少一种其他认知障碍、不能用已经存在的或正在进行在神经认知障碍更好地解释、不是在严重低觉醒背景或昏迷状态下发生、存在潜在病因的证据)。但是该标准需要专业的精神科医生进行详细的神经精神评估，每次评估耗时约30 min，缺少结构化的测试方法、标准化的操作流程。而围术期谵妄常需要非精神科临床医生进行快速的评估诊断，以上的特点限制了"金标准"在围术期的应用。

2．谵妄诊断的其他常用工具

为便于非精神科医生快速、准确地进行谵妄评估，研究者开发了20余种结构化量表。其中意识模糊评估法(Confusion Assessment Method，CAM)是临床应用最广的床边评估工具。CAM基于DSM-Ⅲ-R制定，诊断谵妄通过以下的4项特征：急性发作伴波动过程、注意力不集中、思维混乱、意识水平改变。但CAM的诊断标准在不同评估者之间存在较大的差异，培训不足时评估的灵敏度较低。为了克服以上缺点，几种基于CAM的衍生评估工具被用于不同的人群，包括重症监护室意识模糊评估法(Confusion Assessment Method-Intensive Care Unit，CAM-ICU)、简明意识模糊评估法(brief Confusion Assessment Method，bCAM)和3 min意识模糊评估法(3-Minute Diagnostic Interview for Delirium using the Confusion Assessment Method，3D-CAM)。

CAM-ICU和重症监护谵妄筛查量表(Intensive Care Delirium Screening Checklist，ICDSC)常用于重症患者谵妄评估。bCAM和4项谵妄评估法(The 4-item Assessment Test，4AT)是相对简单快速的谵妄评估工具，两者均可在2 min内完成评估。另外，针对不同的评估者也开发出了不同的谵妄评估量表，如护理谵妄筛查量表(Nursing Delirium Screening Scale，Nu-DESC)是针对护士开发的评估患者谵妄的工具，是评估ICU患者谵妄的一种高效评估工具，具有较高的敏感性和特异性。家庭意识模糊评估法(Family-Confusion Assessment Method，FAM-CAM)是为家庭照顾者制定的评估工具，用于评估家庭环境中老年患者谵妄的发生情况。几种常用评估谵妄工具的特点见表3。

表3 评估谵妄的常见工具

注：NR为未见报道，ICC为组内相关系数，CAM为意识模糊评估法，CAM-ICU为重症监护室意识模糊评估法，3D-CAM为3 min意识模糊评估法，bCAM为简明意识模糊评估法，ICDSC为重症监护谵妄筛查量表，4AT为4项谵妄评估法，MADS为记忆谵妄评定量表，DRS-R-98为谵妄评定量表-98修订版，CAM-S为严重程度意识模糊评估法，Nu-DESC为护理谵妄筛查量表，FAM-CAM为家庭意识模糊评估法

3．谵妄严重程度的评估

除了诊断患者是否存在谵妄，判断谵妄的严重程度(包括强度与持续时间)也非常重要。谵妄程度越严重，患者临床结局越差。目前尚无谵妄严重程度诊断的金标准，有多种评估量表可用于谵妄严重程度的评价。传统的评估工具有记忆谵妄评定量表(Memorial Delirium Assessment Scale，MDAS)和谵妄评定量表-98修订版(Delirium Rating Scale-Revised-98，DRS-R-98)。前者包含10个项目的评估，每项3分，共计30分；后者包含3个诊断项目(每项0~2或0~3分)和13个严重程度评估项目(每项0~3分)，共计46分。两者均为分值越高，谵妄越严重。为了优化评估流程，近年来有学者对谵妄诊断工具进行改良，新的谵妄严重评估工具有严重程度意识模糊评估法(Confusion Assessment Method-Severity，CAM-S)。CAM-S有2个版本，长版包含10个项目，共19分；短版包括4个项目，共7分。以上3种谵妄严重程度的评估工具之间具有良好的一致性。

三、谵妄的预防

1．术前预防措施

术前预防措施主要包括：综合评估、认识预康复、避免术前常规服用苯二氮类药物，和避免术前禁食、禁水时间过长。

术前对于患者病史和检查结果的详细评估有助于早期识别和发现谵妄高危患者，从而采取有效措施。综合评估是通过多学科的协作，以确定老年人在医学、精神心理、社会行为、环境及其功能活动状态等方面所具有的能力和存在的问题，以制订围术期协调综合的治疗、康复、照护计划。对于术前危险因素较多和衰弱的患者，术前进行综合评估尤为重要。研究显示，在胃肠道手术和食管手术前行老年综合评估可以帮助临床医生有效地预测术后谵妄的发生[18]；基于术前老年综合评估的干预可以减少髋部骨折患者谵妄的发生率并改善其预后[19]。

认知功能储备低是术后发生谵妄的重要危险因素，表现为教育水平低、较少参与认知活动(如阅读、写作、游戏、唱歌等)和认知测试分数低。术前进行认知预康复有可能通过增加认知储备而降低术后谵妄风险。目前认知预康复多通过电脑软件来实现，该软件由一系列电脑游戏组成，主要关注患者的记忆、反应速度、注意力、灵活性和问题解决能力。最近1项针对251例非心脏大手术老年患者的研究显示，术前10 d起每天接受1 h认知预康复，术后谵妄的发生率降低了1/3[20]。

苯二氮类药物具有抗焦虑、镇静和顺行性遗忘作用，是围术期的常用药物。但多项研究发现，使用苯二氮类药物与术后谵妄的风险增加相关[21,22]。指南建议除焦虑患者以外，应避免术前常规使用苯二氮类药物[23]。

虽然指南建议术前禁水时间可缩短至2 h，但术前长时间禁食水的现象普遍存在，与担心返流误吸的风险增加有关。长时间禁水会导致口渴和焦虑等不适感，并增加术后恶心和呕吐的发生率。此外，术前长时间禁水也会增加苏醒期谵妄的风险[24,25]。缩短术前禁饮时间可能有助于降低术后谵妄发生率，但还需要进一步研究证明。

2．术中预防措施

术中预防措施主要与麻醉管理策略有关，包括麻醉方式选择、麻醉用药选择，以及麻醉深度、脑氧饱和度、体温、血压和容量管理等。

与全身麻醉相比，椎管内麻醉具有减少阿片类药物消耗、减轻应激反应、提供更好的镇痛效果等优点。有1项纳入9项随机对照研究1 084例患者的荟萃分析显示，在全身麻醉和椎管内麻醉下行髋部骨折手术后谵妄的发生率无显著差异[26]。但1项纳入11 796例行下肢截肢术的研究显示，接受外周神经阻滞的患者术后30 d内谵妄发生率显著低于接受全身麻醉的患者[27]。因此，髋部骨折患者单纯全身麻醉与单纯椎管内麻醉后谵妄的发生率似乎未见差异，但在神经阻滞下实施截肢手术似乎较全身麻醉有优势。

很多大手术需要在全身麻醉下进行。最近的1项大型随机试验发现，与单独使用全麻的患者相比，接受硬膜外联合全麻的患者在胸腹部大手术后出现谵妄的发生率由5.0%降低至1.8%[28]。在全身麻醉或腰麻下行近端股骨骨折的老年患者中，接受神经阻滞的患者与未接受者相比，术后谵妄的发生率分别为15%和27%，差异有统计学意义[29]。因此，对于需要在全身麻醉下实施大手术的高危患者，应考虑联合椎管内麻醉或外周神经阻滞。

静脉和吸入麻醉药物是临床工作中最常用的麻醉药物。在非心脏手术中，有1项纳入了28项随机对照试验的荟萃分析显示，丙泊酚全凭静脉麻醉维持与吸入麻醉维持相比术后神经认知恢复延迟发生率有所降低，但2组术后谵妄的发生率无差异[30]。在冠脉搭桥手术患者中，也有1项纳入了89项随机对照试验的荟萃分析显示，接受丙泊酚全凭静脉麻醉维持与吸入麻醉维持的患者术后谵妄和认知功能障碍发生率均无差异[31]。

右美托咪定是高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有抗焦虑、镇静和镇痛作用，在手术麻醉时常作为麻醉辅助用药，在ICU常作为镇静药。针对随机对照研究的荟萃分析显示，与安慰剂相比，接受心脏手术患者围术期输注右美托咪定可使术后谵妄风险降低至约50%[32]；在非心脏手术患者中，右美托咪定则使谵妄的风险降低约40%[33]。从目前的证据看，术中应用右美托咪定在术后谵妄的预防方面有显著效果。

基于脑电的麻醉深度监测，如脑电双频谱指数(BIS)，可以减少术中知晓的发生并避免麻醉过深。有2项针对随机对照研究的荟萃分析显示，在BIS指导下进行麻醉深度管理可以减少术中麻醉过深，显著降低术后谵妄和认知功能障碍的发生[34,35]。因此，对于谵妄高危人群，应常规进行麻醉深度的监测，在满足镇静需求的基础上，避免术中麻醉过深。

脑血氧饱和度可反映脑自动调节功能，而脑自动调节功能又与谵妄发生有关。胸科手术中实施单肺通气，术中低脑氧饱和度的发生率相对较高。有2项前瞻性观察性研究显示，单肺通气导致的低脑氧饱和度会增加术后谵妄的风险[36,37]。最近的1项荟萃分析显示，术中在脑氧饱和度指导下进行循环管理，未见术后谵妄发生率有明显差异，但术后认知功能有显著改善[38]。由于不同研究对低脑氧饱和度的阈值、程度和时长的定义不尽相同，其与术后谵妄的关系仍需要进一步的研究。

术中低血压与术后急性肾损伤和心肌损伤的发生相关性高，然而低血压是否会导致术后谵妄尚无令人信服的证据。低血压可能导致大脑低灌注，有潜在导致神经损伤的风险。然而，对各类手术的研究中均未发现术中低血压与术后谵妄独立相关。对随机对照研究的荟萃分析也显示，术中低血压未增加术后谵妄和认知功能障碍的风险[39]。另一方面，近期2项大样本队列研究发现，术中低血压是术后谵妄的独立危险因素[40,41]。低血压与谵妄的关系仍需要更多的研究验证。

有1项中国全国范围内的调查显示，44.3%的患者发生术中低体温[42]。术中低体温伴随感染、凝血功能障碍、心血管事件和免疫抑制风险增加。另1项前瞻性观察性研究发现术中体温低于36 ℃是苏醒期谵妄的独立危险因素[2]。

容量过负荷在围术期较常见，特别是对于接受大手术的患者。在机械通气患者中，容量过负荷的患者谵妄持续时间显著延长。有1项观察性研究报告了在脊柱手术中采用目标导向液体治疗，术后谵妄发生率降低了75%[43]。但在腹部大手术患者中，目标导向液体治疗未能降低谵妄的发生[44]。需要注意的是两项研究的样本量都较小，需要更大样本量的研究来验证液体治疗策略与谵妄的关系。

异体输血可导致全身炎症反应，而炎症反应是诱发谵妄的机制之一。多项观察性研究表明，术中输血与术后谵妄发生率增加相关[45,46]。然而，术中需要输血的患者可能合并术前贫血、术中低血压和出血增多，这些也都与术后谵妄增加相关。因此，还需要设计严谨的高质量研究验证输血和谵妄的关系。

3．术后预防

谵妄的术后预防措施包括：非药物预防、优化睡眠质量和改善术后镇痛等。针对各种危险因素的多模式非药物干预是术后谵妄的一线预防措施。睡眠剥夺和术后剧烈疼痛与谵妄增加显著相关，改善睡眠和缓解疼痛是预防谵妄的重要组成部分。

非药物干预措施包括早期活动和锻炼、定向力训练、认知刺激、视力和听力优化、家庭参与和早期营养。气管插管患者的早期活动也被证明可以减少谵妄的发生、缩短持续时间。定向力训练包括经常呼唤患者的名字，提供有关病房、医院和疾病进展的信息，并对患者最近病情进展进行记忆刺激，以帮助患者熟悉周围的环境和人群。使用家庭成员语音的定向力训练比非家庭成员语音更加有效。在胃肠道手术后，早期营养可以减少术后谵妄的发生。临床工作中更加常见的是将几种非药物干预方式绑定在一起，形成一套预防策略的组合。如ABCDE组合，即觉醒和呼吸协调、镇静剂和镇痛剂的选择、谵妄监测/管理和早期活动/运动，可显著降低ICU患者谵妄的发生。荟萃分析证实，多模式非药物预防策略可以减少谵妄发生[47,48]。

术后患者经常出现睡眠障碍，这会增加谵妄的风险。术后改善睡眠的措施包括非药物干预和药物干预。非药物干预常作为一线措施，如夜间佩戴眼罩和耳塞、保持环境安静和昏暗的环境、减少护理活动的干扰等。使用耳塞和/或眼罩可能有助于改善ICU患者的睡眠和减少谵妄。药物干预措施应首选非苯二氮类药物，包括褪黑素或褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和右美托咪定等。以上药物均被证实可以通过改善睡眠而减少谵妄的发生[49,50,51]。小剂量右美托咪定也被用于改善ICU患者睡眠。有1项纳入700例术后入ICU患者的随机对照研究显示，晚间小剂量输注右美托咪定可使谵妄的发生率由23%降至9%[52]；该研究的3年随访数据显示，右美托咪定改善了患者的认知功能和生活质量[53]。

镇痛不足是术后谵妄的危险因素[54]。急慢性疼痛可能会导致患者出现认知功能障碍，并有可能使得有认知障碍患者的认知功能进一步下降。阿片类药物是目前常用的镇痛药物，但大剂量阿片类药物增加术后谵妄风险[55]。有多项研究显示应用多模式镇痛可以在改善镇痛效果、减少阿片类药物用量的同时，降低术后谵妄发生率，减少住院时间和死亡率[56,57,58]。非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚是常用的辅助镇痛药。在心脏手术后的老年患者中，静脉注射对乙酰氨基酚可使谵妄发生率由28%降至10%[59]。在接受髋关节或膝关节置换术的老年患者中，帕瑞昔布辅助吗啡镇痛可使术后谵妄发生率减半[60]。在老年患者非心脏大手术中，氟比洛芬酯辅助舒芬太尼镇痛可使术后谵妄由20.7%降至5.1%[61]。股神经阻滞辅助镇痛可显著降低膝关节置换术后谵妄的发生[62]；在髋关节骨折的老年患者中，神经区域阻滞也起到了相似的效果[29]。

四、谵妄的治疗

谵妄分为淡漠型、躁狂型和混合型。无论何种谵妄亚型，治疗的关键是纠正病因，如纠正血糖、电解质、酸碱平衡紊乱，治疗感染、器官功能障碍和戒断症状等。

在临床工作中，抗精神病药物常被用作一线治疗谵妄用药，用于处理威胁患者本人或医务人员安全的躁动型患者的症状。然而，荟萃分析显示抗精神病药物未能降低谵妄的发生率、缩短病程或减轻其严重程度[63,64,65]。此外，抗精神病药物的不良反应也引起了临床医生的关注。有1项荟萃分析纳入了超过350 000例患有神经认知障碍的患者，分析显示服用抗精神病药物的患者死亡风险增加了1倍[66]。另1项随机对照研究发现服用利培酮或氟哌啶醇的患者谵妄症状评分较高，锥体外系反应较多；服用氟哌啶醇患者的总体生存率也较差[67]。因此，指南指出仅当非药物干预失败时才应使用抗精神病药物，并且抗精神病药物应在最短时间内以最低有效剂量治疗严重躁动的患者；对于淡漠型症状的患者，抗精神病药物不应用于谵妄治疗，因为药物治疗不能缓解症状，反而会对患者造成伤害。

抗精神病药物的选择应充分考虑患者的病情、药效和副作用，以达到最佳的治疗效果。例如，氟哌啶醇是以躁动为特征的躁狂型谵妄患者的优先选择；奎硫平由于其镇静作用，在夜间用于昼夜节律紊乱的患者可能是有利的；对于术后恶心呕吐的高危患者，奥氮平有止吐作用，常做首选；另外第1代抗精神病药物会加重帕金森综合征的运动症状，应避免使用。

右美托咪定在谵妄治疗方面有较好的前景。有1项纳入随机对照试验的荟萃分析比较了不同药物对谵妄的治疗效果，右美托咪定是唯一可以缩短谵妄持续时间的药物[68]。最近另一荟萃分析纳入了15项研究，其中1项研究发现右美托咪定可以缩短谵妄的持续时间；在6项研究中，右美托咪定治疗后谵妄发生率降低、谵妄持续时间缩短。在4项研究中，右美托咪定在缩短谵妄持续时间方面优于氟哌啶醇[69]。

五、总结

谵妄是老年患者围术期的常见并发症，其发生伴随着患者预后恶化。谵妄的发生是易感因素和促发因素相互作用的结果。非精神专业医务人员可采用各种谵妄评估工具监测谵妄的发生。谵妄的预防措施需要在术前、术中、术后实施，采用多种非药物和药物措施。谵妄的治疗以非药物措施为主，药物治疗仅限于威胁患者和医务人员安全的躁动型谵妄患者。

利益冲突

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END

编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱

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