NEJM—直肠癌的新辅助治疗:正确方案、正确患者以及正确的方向

局部晚期直肠癌的盆腔放化疗可将盆腔疾病复发风险降低至10%以下，自1990年以来一直是北美的标准治疗。然而，盆腔放化疗有短期和长期毒性作用。2004年，一项随机试验证实，与单独使用氟尿嘧啶相比，使用FOLFOX方案(联合氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)进行术后(辅助)化疗可延长无病生存期。这些发现促使研究FOLFOX新辅助治疗是否可以在不增加复发风险的情况下消除放化疗。

最近新英格兰杂志（NEJM）刊发了PROSPECT试验的中期结果(化疗单独或化疗加放疗治疗接受手术的局部晚期直肠癌患者)，结果提示对于可接受保留括约肌手术的局部晚期直肠癌患者，新辅助放化疗不劣于单独新辅助放化疗。今天，让我们通过本次试验来详细探究直肠癌新辅助治疗的现状和未来前景。

结直肠癌的基础流行病学

结直肠癌(CRC)仍然是全球癌症相关死亡率的第二大原因，2020年估计有93.5万人死亡(包括576,858例结肠癌死亡和339,022例直肠癌死亡)，占所有癌症类型的10%。36%的初诊患者发生了侵犯邻近组织和/或区域淋巴结的局部晚期CRC (LACRC)， 22%发生了远处转移性疾病。根据美国国家癌症研究所的统计数据，结癌和直肠癌的5年总生存率分别为64%和67%。

PROSPECT试验

试验设计和患者 

研究者采用无缝2 ~ 3期设计开展了一项多中心、非盲法、随机、非劣效性试验，招募了年龄≥18岁、既往未经治疗、经病理证实的局部晚期直肠癌患者，临床分期为T2淋巴结阳性、T3淋巴结阴性或T3淋巴结阳性。确认患者符合纳入标准后，根据动态随机化方案以1∶1的比例将患者随机分组，并根据ECOG体能状态评分(评分0分或1分vs. 2分)进行分层。FOLFOX组患者接受了每2周1次6个周期的改良FOLFOX614静脉给药，之后根据盆腔影像学和直肠内镜进行再分期。无法完成至少5个周期FOLFOX治疗的患者接受了放化疗。

外科医师根据影像学再分期、直肠镜检查和体格检查确定原发肿瘤缩小至少20%的患者接受了手术，原发肿瘤缩小不到20%的患者接受了放化疗。对于FOLFOX组中病理切除不完全(R0)的患者，推荐术后行放化疗。

建议术后辅助化疗加6个周期的FOLFOX方案，但非强制要求。主要目的是确定在至事件发生时间分析中评估的无病生存期方面，选择性使用放化疗的FOLFOX新辅助治疗是否不劣于标准新辅助放化疗。对于未死亡或疾病复发的患者，在最后一次疾病评估日期将数据删失。次要终点包括总生存期、局部复发、R0切除、病理学完全缓解和毒性作用。

结果与结论

从2012年6月至2018年12月，共计1,194例患者接受了随机分组，1,128例开始接受治疗。在开始接受治疗的患者中，FOLFOX组585例，放化疗组543例。中位随访58个月时，在无病生存期方面，FOLFOX不劣于放化疗(疾病复发或死亡的风险比，0.92;90.2%可信区间(CI)， 0.74 ~ 1.14;非劣效性P=0.005)。FOLFOX组和放化疗组的5年无病生存率分别为80.8% (95% CI, 77.9 ~ 83.7)和78.6% (95% CI, 75.4 ~ 81.8)。两组的总生存期相似(死亡的风险比，1.04;95% CI, 0.74 ~ 1.44)和局部复发(风险比，1.18;95% CI, 0.44 ~ 3.16)。FOLFOX组术前放化疗53例(9.1%)，术后放化疗8例(1.4%)。

在适合接受保留括约肌手术的局部晚期直肠癌患者中，在无病生存期方面，术前FOLFOX不劣于术前放化疗。

PROSPECT试验将带来什么？

随着局部晚期直肠癌治疗方案的不断增加，基于肿瘤特异性特征的个体化治疗成为可能。例如，微卫星不稳定性高的肿瘤患者单独接受免疫治疗后可达到持久的完全缓解。这些新方法(包括完全新辅助治疗以及可能的非手术治疗)尚未在3期试验中进行评估，但它们根据复发风险调整治疗强度，并可能将毒性作用和过度治疗的风险降到最低。本试验的结果展示了选择性使用放化疗的新辅助FOLFOX方案与现行标准新辅助放化疗相比的非劣效性，从而扩展了治疗选项。

在本试验中，对于适合接受保留括约肌手术的T2淋巴结阳性、T3淋巴结阴性或T3淋巴结阳性直肠癌患者，FOLFOX新辅助治疗是一种有效的治疗方案。

正确的方案?CRC的NAICI策略

数项大型临床研究表明，与传统化疗联合或不联合ici治疗相比，MSI-H/dMMR mCRC接受ici治疗具有生存优势。2021年NCCN指南推荐的对初诊CRC患者检测MSI/MMR状态使ici在早期CRC中的应用成为可能。此外，2022版NCCN指南还首次推荐PD-1单药阻断(帕博利珠单抗)或抗pd1(纳武利尤单抗)和抗ctl -4(伊匹单抗)联合治疗作为可能可切除的术前期MSI-H/dMMR mCRC和MSI-H/dMMR cT4b结肠癌的替代治疗。在MSI-H/dMMR LACRC方面，已有多个已完成或正在进行的临床试验探索了NAICI的疗效，其中部分研究取得了较好的结果。MSS/pMMR CRC约占所有CRC的85%，从ICIs中获益很少，这是临床医师面临的挑战。近年来，ICIs联合放化疗被广泛应用于新辅助治疗，并显著改善了肿瘤的消退。

正确的病人?NAICI的潜在生物标志物

目前，MSI/MMR状态检测已被广泛用于CRC和其他实体瘤中筛选可能从免疫治疗中获益的潜在患者。在NICHE研究中，较高比例的MSI-H/dMMR状态亚组患者受益于NAICI治疗后较好的肿瘤消退，在KEYNOTE-177研究中，较高比例的患者获益于一线ICI治疗后较长的生存期。

MSI/MMR状态似乎是预测免疫治疗反应的有效生物标志物，但只有约10%的局限性CRC和约5%的mcrc具有MSI- h /dMMR状态，并且据报道少数MSS/pMMR CRC患者也从ICI治疗中获益。因此，需要确定更精确、更可靠的预测指标。TMB是测量肿瘤基因组每个编码区体细胞突变的生物标志物，可能作为MSS/pMMR CRC(100)的补充免疫治疗预测指标。与MSI-H/dMMR CRC(突变负荷比非MSI-H/pMMR CRC高20倍)相似，较高的TMB与更多的新抗原产生和呈递相关，从而增强免疫原性和提高免疫治疗疗效。

KEYNOTE-158表明，在实体瘤中，无论MSI状态如何，较高的TMB亚组具有相似的客观缓解率。随后，两项临床试验初步证实了TMB对接受免疫治疗的MSS状态CRC患者的疗效预测价值。

REGONIVO研究在肿瘤组织中检测到TMB，在较高TMB组中观察到较高的客观缓解率(50% vs. 35.3%)和较好的中位无进展生存期(12.5个月vs. 7.9个月)。鉴于pole突变CRC与MSI-H状态的CRC具有相似的免疫特征，免疫治疗在pole突变CRC中的应用值得探索，疗效值得研究。

正确的方向？NAICI在CRC中的缺陷和前景

目前已完成或正在进行的临床试验结果显示，局部晚期结直肠癌应用NAICI可使肿瘤消退，但免疫治疗的最佳时机和策略仍不明确，受益者的识别需要进一步探索。此外，关于ici治疗的几个问题也不应忽视。一个令人担忧的问题是，在新辅助治疗期间，由于耐药性导致的疾病早期进展可能导致CRC患者失去最佳的手术机会。PANDORA研究结果显示，3例患者(85例)术前出现局部和(或)转移性肿瘤进展。ICIs治疗耐药的潜在机制复杂。

Grasso等研究了MSI-H/dMMR CRC患者的潜在免疫逃逸机制。他们发现，基因改变影响了免疫激活的多个步骤。WNT信号通路的改变损害了免疫识别。在这些机制中，IFN-γ信号通路被发现在免疫治疗抵抗中起关键作用。T细胞启动的IFN-γ信号可通过JAK-STAT信号诱导PD-L1表达，并干扰CTLA-4与共刺激分子B7的结合。有JAK-STAT信号相关基因突变的黑色素瘤患者在抗pd -1治疗有效后出现肿瘤复发。IFN-γ信号相关基因突变导致抗ctla -4治疗无应答。

直肠癌的新辅助治疗-总结与未来展望

新辅助治疗在结直肠癌中的应用在术前缩小了肿瘤，改善了局部和全身疾病的控制，但在之前的临床试验中没有观察到显著的OS获益。在dMMR mCRC患者中，帕博利珠单抗单药治疗作为一线治疗获得了良好结局。ICIs在LACRC的新辅助治疗中率先应用，取得了令人印象深刻的结果，尤其是在MSI-H/dMMR患者中。可能的原因是，当一个功能更强的免疫系统在术前遇到更多的抗原暴露时，t细胞活化增强。但最佳NAICI治疗方案的建立及有效的生物标志物筛选仍需进一步探索。综上所述，临床医师和肿瘤免疫学家之间的更多合作有助于更深入地理解ICIs的作用机制，并为提高ICIs治疗癌症的疗效建立坚实的理论基础。

参考文献

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3. Sauer R., Becker H., Hohenberger W., Rödel C., Wittekind C., Fietkau R., Martus P., Tschmelitsch J., Hager E., Hess C., et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N. Engl. J. Med. 2004;35:1731–1740.

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