白细胞介素-8

一、白细胞介素8的发现

1986年Kownatzki等首先证实了单核细胞可产生一种中性粒细胞趋化因子。

1987年由Yashimma以脂多糖（LPS)、植物血凝素（PHA）刺激人单核细胞，培养上清液经纯化证实对中性粒细胞有趋化作用。

之后，不同实验室根据这种因子不同的生物学活性有不同的命名。

IL-8属于C-X-C亚族（α亚族）成员，又称为趋化因子CXCL8,目前文献中多采用名称是IL-8（interleukin-8)/NAP-1。

趋化因子（chemokines,CK）是能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子，趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。依其N端高度保守序列的4个半胱氨酸残基CYS中前2个的排列分布状况的不同分为4类，C, CC, CXC, 和CX3C。

CXC趋化因子的名称 染色体定位及受体

CC趋化因子的名称 染色体定位及受体

二、白介素8的分子特性

IL8是一种分子量很小的蛋白，约8KD，成熟的IL8包括79aa、72aa、71aa、70aa和69aa六种形式，其中以72aa为主。不同分子量的 IL-8 诱导中性粒细胞趋化和脱颗粒的能力不同，含72个氨基酸的IL-8活性最强，即通常所指的成熟IL-8。

IL-8可以分成α和β亚群，α亚群的基因位于第4号染色体上，β亚群的基因位于第17号染色体。

现已证实IL1、PMA、TNF能诱导多种细胞表达IL8mRNA，而IL-4和糖皮质激素对IL8的表达有抑制作用。IL8主要的生物学活性是吸引和激活中性粒细胞。

三、蛋白结构

二级结构由α螺旋和β片层组成。不同的特异性蛋白酶可分解IL-8前体N端的不同部位，产生不同分子量的 IL-8，其中在非免疫细胞内由蛋白酶切形成的 IL-8为含77个氨基酸的多肽，而在单核-巨噬细胞内酶切形成的IL-8为含72个氨基酸的多肽。

人 IL-8 基因位于第4 号染色体（q12~q21），从人胎盘基因组 DNA 中克隆出来的 IL-8 基因全长5.2 kb，由4个外显子和3个内含子组成。

四、白细胞介素8的生物学作用

IL8几乎参与哺乳动物的整个生殖过程如排卵、胚胎着床及其生长发育等过程

白细胞介素8的主要生物学功能是在炎症反应中趋化中性粒细胞，T淋巴细胞及嗜碱粒细胞至病灶部位，并且他的趋化性对不同细胞有差异。

中性粒细胞和IL8接触后发生形态变化，定向游走到反应部位并释放一系列活性产物，这些作用可导致机体局部的炎症反应，达到杀菌和炎症损伤的目的。

IL8可以使中性粒细胞表达表面黏附分子，生成活性氧代谢物以致引起组织浸润等一系列反应, IL8对中性粒细胞有趋化、激活、脱颗粒等作用。

五、IL8的产生

IL8主要由单核巨噬细胞产生，另外还有其他如成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞、肝细胞等亦可在适宜的刺激条件下产生IL-8。不同的生物活性有不同的命名，如单核细胞来源的中性粒细胞趋化因子(MDNCF),中性粒细胞激活因子（NAF）,中性粒细胞激活肽(NAP)

细胞中白介素8的表达是诱导型的，需在IL1、TNFa、PHA（植物血凝素-是一种有丝分裂原，主要用于激活免疫细胞）和LPS等诱导剂作用下，以上细胞才能合成并释放一定形式的IL8。

六、IL8的受体

IL-8受体（IL-8 receptor，IL-8R）为二聚体的糖蛋白，目前已知的IL-8R至少有2种类型，分 别 为 CXCR1（CXC receptor 1）和 CXCR2（CXCreceptor2）均属于 G 蛋白偶联受体家族成员。

存在于多种细胞表面，其中中性粒细胞表达的IL-8受体密度最大，达20 000 受体/细胞。这两种受体都为跨膜蛋白，其N端位于细胞外侧，C端在细胞内，中间形成7个跨膜螺旋结构，包含3个细胞外环和3个细胞内环，其中 C 端部分和第 3 个细胞内环与 G 蛋白相偶联，而N端则是IL-8R识别配体的关键区域。除N端部分外，两种IL-8R具有很高的同源性(77%)。

CXCR1 与IL8特异性结合，CXCR2除了和IL8有高度的亲和力外还可以和其他趋化因子结合，如GRO-a,GCP-2.ENA-78等。

目前的研究表明，除内皮细胞、中性粒细胞、T细胞等组织细胞外，多种肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞也有CXCR1 和 CXCR2 的特异性高表达，提示 IL-8 对肿瘤微环境可能具有极大的影响。

七、Signaling ways信号通路

L-8刺激CXCR1和/或CXCR2受体后，激活异源三聚体小G蛋白后，IL-8信号传导促进主要效应子（PI3-K）或磷脂酶C活化，从而促进Akt，PKC，钙动员和/或MAPK信号传导级联反应的活化。这些信号通路已显示出可促进蛋白质翻译（左）并调节一系列转录因子的活性（下）。

对于信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）和β-catenin，IL-8信号传递到细胞核调控基因表达。此外，IL-8信号激活RhoGTPase家族的成员并激活许多非受体酪氨酸激酶（例如Src家族激酶和FAK），这些激酶调节细胞骨架的结构及其与周围细胞外环境的相互作用（右））

IL-8与IL-8R相互作用诱导IL-8R构象发生改变，使IL-8R位于细胞内与下游信号蛋白结合的位点以及与G蛋白结合的羧基末端暴露，启动细胞内的信号传导，最终导致细胞功能的变化。

八、IL-8信号传导在肿瘤微环境中的作用

L-8信号在肿瘤微环境中的作用。肿瘤来源的IL-8对肿瘤微环境具有深远的影响。例如，癌细胞分泌IL-8可通过自分泌信号通路增强癌细胞的增殖和存活，而肿瘤来源的I-8可激活肿瘤血管内的内皮细胞，促进血管生成，诱导中性粒细胞向肿瘤部位的趋化性浸润。虽然IL-8可以促进细胞的侵袭和迁移，但IL-8诱导肿瘤相关巨噬细胞分泌额外grpwth因子的能力将进一步提高细胞增殖和癌细胞在肿瘤部位的侵袭率。IL-8信号对肿瘤微环境中不同类型细胞的多重作用表明，靶向f cxc -趋化因子sianaling(包括但不限于IL-8的nat)可能对阻止疾病进展和帮助肿瘤对化疗和生物制剂增敏具有重要意义。Proliferation增殖，extracellular matrix细胞外基质，

Basement membrane 基底膜，Chemoresistance 化学抗性，invasive metastic tumor cell侵袭性转移性肿瘤细胞，developing vasculature发育中的脉管系统

九、IL8与临床疾病

各种急性慢性炎症

如类风湿性关节炎、免疫学血管炎、肠道炎症等都与IL8有关，现已证明类风湿关节炎的关节积液中以及银屑病痛灶中IL8水平升高，IL8水平升高IL8可能参与这些疾病的发生，可以根据病情研制IL8受体或其受体转导后途径阻断剂以抑制IL8产生。

IL8与肿瘤发生的关系

IL8被证实有诱导血管生成和黑色素瘤细胞运动的能力，而血管生成、运动和细胞增殖可促进肿瘤转移。

与乳腺癌

IL-8在ER-（雌激素受体阴性）乳腺癌中高表达，但它增加了ER-和ER +乳腺癌细胞的侵袭性和转移潜力。

白介素8（IL-8）是一种趋化因子，具有促进自分泌和/或旁分泌肿瘤的作用，并且具有作为预后和/或预测性癌症生物标志物的巨大潜力。在乳腺癌中，IL-8可能起特定作用，而乳腺癌主要由雌激素受体（ER）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达决定。在HER2 +乳腺癌中也高度表达。这些受体与IL-8之间存在复杂的串扰，在信号传导途径中的达到平衡。

IL-8是ER阴性和/或HER2阳性乳腺癌的标志物。

依赖于ER和HER2串扰的IL-8表达可能会影响乳腺癌的预后和预测。

尽管IL-8表达与ER状态负相关，但可以增加ER阳性乳腺癌细胞的侵袭性。

在可能对ER阳性乳腺癌患者进行抗雌激素治疗（他莫昔芬）的情况下，HER2的参与以及这些生物标记物（ER，HER2和IL-8）在乳腺癌中的多向相互作用可能会影响治疗效率。

十、IL8对T细胞的影响

IL8对T细胞有趋化作用，局部注射IL8可使局部和引流淋巴结的T淋巴细胞增多。

免疫应答过程中， IL-8可动员T淋巴细胞参与免疫反应，通过对淋巴细胞的趋化作用，调节淋巴细胞的体内循环，从而影响对抗原的识别和杀伤。

IL-8 趋化因子受体在决定T细胞亚群迁移行为中起重要作用, 可使T淋巴细胞最大游走率提高7.4倍，但不能促进T细胞增殖，且T淋巴细胞对IL-8的敏感性比Neutrocyte高2～10倍。

参考文献：

Waugh DJ, Wilson C. The interleukin-8 pathway in cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(21):6735-6741. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-4843.

Qin S, LaRosa G, Campbell JJ, et al. Expression of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 receptors on subsets of T cells: correlation with transendothelial chemotactic potential. Eur J Immunol. 1996;26(3):640-647. doi:10.1002/eji.1830260320.

来源于：Of Studies /医药速览 2023-01-28