李军教授：肝硬化患者的急性肾损伤

肝硬化患者发生肾损伤在临床上容易被忽视，而肝肾综合征一旦发生，则意味着疾病已经进入终末期状态。因此，早期识别、重视肝硬化患者的急性肾损伤显得尤为重要。在“2023西安消化肝病论坛”中，南京医科大学第一附属医院李军教授作“肝硬化患者的急性肾损伤”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

肝硬化患者发生肾损伤很有可能是进入终末期肝病的重要信号。约有35%~40%终末期肝病合并腹水的患者最终可能发生肝肾综合征（HRS）。在肝硬化合并腹水患者的大样本随访研究中，1年和5年HRS的发生率分别为18%和39%。HRS的主要危险因素包括：食管胃底静脉曲张出血、门脉高压症、自发性腹膜炎导致的脓毒症、心功能不全。

随着多学科交流，肝硬化合并急性肾损伤（AKI）的概念逐渐开始在临床应用。AKI发生于高达50%的住院肝硬化患者和58%的重症监护病房（ICU）肝硬化患者中，具有高致病率和死亡率，并且与肝移植后慢性肾脏病（CKD）发病率增加相关。

一、肝硬化患者发生AKI的常见病因

发生AKI的主要原因为以下三种：

（1）肾灌注不足（也称为肾前性AKl，大多由血容量不足所致）；

（2）肾性结构性肾损伤；

（3）尿路梗阻引起的肾后性肾损伤。

对于肝硬化患者，最常见的因素是血容量不足引起的肾灌注不足，约占一半左右，其肾灌注不足引起AKI的一个独特原因是肾血管收缩所致的HRS；而肾脏原因（如急性肾小管坏死）约占30%；单纯HRS约占15%~20%；只有不到1%的病例可归因于肾后尿路梗阻。

二、HRS-AKI新定义概念

HRS的定义：发生于肝硬化和门静脉高压患者的综合征，其特征为在无基础肾脏病的情况下出现肾功能不全，血清肌酐水平>1.5mg/dL（132.6μmol/L）。

临床上将HRS分为1型（HRS-1）和2型（HRS-2）。1型的特征为肾功能迅速下降，血清肌酐在不到2周时间内升高至超过2.5mg/dL（221.0μmol/L）水平；2型的特征为肾功能更缓慢下降。

近年来，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes）对肝硬化患者的AKl和HRS定义作出了修订，将其统一。AKI是指血清肌酐水平在48小时内升高≥0.3mg/dL（26.5μmol/L），或血清肌酐水平升高至≥1.5倍基线水平，并且已知或推测发生在之前7天内。HRS的新定义删除了血清肌酐水平阈值（1.5mg/dL），从而可以更早诊断和治疗血清肌酐水平正常但肾功能降低的患者。

国际腹水学会在2019年对HRS的两种分型也进行了重新定义：

（1）急性形式HRS-1更名为HRS-AKI，即血清肌酐在48小时内绝对升高20.3mg/dL，或在6小时内升高至≥1.5倍基线水平或尿量<0.5ml/kg/hr；

（2）HRS-2现更名为HRS-慢性肾脏病（CKD），指在无其他（结构性）原因情况下，持续≥3个月eGRF<60ml/(min.1.73m2)。

同时，将治疗的应答情况分为3种：

（1）完全缓解：血清肌酐恢复至基线水平上下<0.3mg/dL以内；

（2）部分缓解：AKI分期降低，血清肌酐降低至≥基线水平以上0.3mg/dL；

（3）无缓解：AKI无消退。

三、HRS-AKI发生的病理生理学机制

HRS-AKI发生的病理生理学机制主要是：

（1）必要条件是有腹水，且常伴有低钠血症、平均动脉压低和少尿。

（2）门静脉高压的初始机制是肝结构扭曲（纤维化和结节），致肝内阻力增加和肝内血管张力增加。循环中血管扩张物质（最重要的是一氧化氮）被激活，进而导致内脏和全身血管扩张。

（3）肠道菌群失调、细菌过度生长和紧密连接蛋白改变导致的细菌和细菌产物移位增多，致血管扩张使有效动脉血容量减少，激活肾素-血管紧张素-醛固酮、交感神经和精氨酸-血管升压素系统，导致水钠潴留和腹水形成。

（4）在肝硬化晚期，持续的血管扩张致更严重的水、钠潴留，形成顽固性腹水和稀释性低钠血症。

四、HRS-AKI患者的肾功能评估

肝硬化患者肾功能评估的方法：

（1）血清肌酐是最实用、常用的肾功能指标，也是MELD评分中用于确定等待肝移植患者优先顺序的指标。但肝病导致的肌酐生成减少、蛋白质-热量营养不良和肌肉萎缩等因素，常使血清肌酐指标会高估肝硬化患者的GFR；在AKI合并液体超负荷患者中，即使GFR降低，血清肌酐水平升高也可能滞后数小时至数天。

（2）通过定时收集尿液（通常24小时）获得的肌酐清除率测定值准确性差。尿液收集过程易发生差错（不完全或收集过度），或者随着GFR下降，肾小管分泌排泄的肌酐增多。

（3）基于血清肌酐、胱抑素C或两者的估计GFR（eGFR）是确定人群肾功能的简单方法。在肝硬化患者中，eGFR公式将真实GFR高估10~20ml/（min-1.73m2），尤其是在GFR低于40 ml/（min·1.73m2）、有腹水或并存这两种情况的患者中，因此应谨慎使用。

（4）eGFR值准确性对于肝硬化患者尤为重要，因为eGFR是确定患者是否适合肝肾联合移植的因素之一。

五、HRS-AKI的诊断与治疗

AKI的诊治要点：

（1）一旦诊断AKl，要停用所有可能促发或加重AKI的因素，特别是药物（如利尿剂、血管扩张药、非选择性β受体阻滞剂、非甾体抗炎药），排除感染因素，尤其是自发性细菌性腹膜炎，这通常是AKI和HRS-AKI的促发因素。

（2）明确AKI诊断和评估病情对于早期治疗AKI和预防进展至关重要。AKI进展与死亡率增加相关。

（3）AKI病因评估的注意要点：患者病史和体格检查、尿液检查；利尿剂停药反应，以及临床适合情况下进行的液体冲击试验（volume challenge）、尿沉渣显微镜检查，对于排除AKI的肾脏原因都非常重要。

容量复苏与评估对HRS-AKI诊治显得尤为重要。通过钠和尿素排泄分数测定值来确认血容量不足和HRS-AKl，并排除急性肾小管坏死。尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是肾小管损伤的标志物，用于鉴别HRS-AKI和急性肾小管坏死。扩容是逆转血容量不足所致AKI的核心措施，扩容的效果有助于确定AKI病因。应用床旁超声评估已诊断为HRS-AKl且适当补液治疗患者的容量状态，发现21%的患者有血管内液体超负荷，28%的患者仍然有血管内容量不足。

目前尚无充分证据支持通过放腹水来改善肝硬化合并AKl患者的腹内压，以及理论上可能改善肾功能。为了提高和改善患者的舒适度，建议放出部分腹水，并且静脉注射白蛋白，以防出现循环功能障碍。大量放腹水（放腹水>5升）后出现血管扩张状态的循环功能障碍，可导致肾功能恶化。活检属于有创检查，其结果影响治疗方案（如肾小球疾病的治疗）时，才应考虑肾活检。

HRS-AKI的治疗：

（1）HRS-AKI药物治疗主要使用血管收缩药联合静脉注射白蛋白。

（2）血清肌酐水平变化与血管收缩药引起的平均动脉压变化呈负相关。目前尚未证明血管收缩药可延长生存期，此为移植前的过度治疗，而非HRS-AKI的治愈方案。

（3）特利加压素是血管升压素类似物，美国和欧洲指南均建议将其作为HRS-AKI一线治疗药物，其持续输注的累积日剂量和不良事件发生率较低。可根据应答（血清肌酐水平变化）将初始剂量提高、维持或停药。

（4）特利加压素对HRS-AKI患者疗效的大型随机对照试验中，该药物与肺水肿引起的呼吸衰竭发生率增加相关。如果有血管内容量超负荷的临床证据（即全身性水肿、颈静脉扩张、低氧血症、胸片显示肺充血，或超声心动图显示右心室收缩压升高），须暂停使用特利加压素和白蛋白。

HRS-AKI的其他药物治疗：

（1）小型单中心研究显示，去甲肾上腺素（替代性血管加压药）的应答与对特利加压素的应答相似。

（2）去甲肾上腺素需要在ICU内持续输注。联用奥曲肽和米多君具有较弱的血管收缩活性。

（3）一项随机对照试验显示，在逆转HRS-AKI方面，联合治疗的效果劣于特利加压素。奥曲肽和米多君只能在特利加压素不可及或有禁忌证的情况下临时使用，用药仅限于24～48小时。一项网络荟萃分析包含了26项随机试验，纳入1736例1型HRS患者。研究者在此项分析中评价了特利加压素、去甲肾上腺素和米多君+奥曲肽，与安慰剂相比的结果如下：

1）特利加压素与HRS逆转率和死亡率相关。其具有显著较高的HRS逆转率（风险差异，14%；高确定性证据），显著较低的死亡率（风险差异，9%；低确定性证据）。

2）去甲肾上腺素与显著较高的HRS逆转率相关（风险差异，11%；低确定性证据），但死亡率相似。

3）米多君+奥曲肽与较高的HRS逆转率相关（但不具有显著性）（风险差异，7%；非常低确定性证据），但死亡率较高（风险差异，10%；非常低确定性证据）。

HRS-AKI其他非药物治疗手段：

（1）TIPS：可通过重新分配血容量和降低门静脉压力的方式改善肾功能。对9项小型研究进行的荟萃分析提示，TIPS可显著改善肾功能，HRS-AKI患者的总缓解率为93%。但是，目前尚无充分证据推荐使用TIPS治疗HRS-AKI。

（2）肾脏替代治疗：被视为肝移植前的过度治疗。对于不适合肝移植的HRS-AKI患者，肾脏替代治疗因其高死亡率而存在争议。可考虑在特定HRS-AKI患者中开展肾脏替代治疗研究。对于肝硬化合并AKl患者，何时启动肾脏替代治疗目前尚有争议。几项对ICU危重患者人群早期启动肾脏替代治疗的随机对照研究并未显示有益，但这些研究中肝硬化患者被排除或占比很低。因此，肝硬化患者应根据药物治疗无效的危及生命适应证（如高钾血症、酸中毒或液体超负荷）、尿毒症并发症、肾功能轨迹或总体预后，个体化决定何时启动肾脏替代治疗。

（3）肝移植：是HRS-AKl患者的首选治疗方案。肝肾联合移植是肝移植前长期肾功能不全患者的一种潜在治疗方案，这些患者肾功能恢复的可能性低于短期肾功能不全患者。美国器官获取和移植网络根据之前的美国指南制定了肝肾联合移植标准，包括患AKI并长期接受透析以及患CKD等因素。优先考虑肝移植后有持续重度肾功能不全的患者，使其能在第一年内接受肾移植。然而，目前尚需要评估移植后AKI可逆性的预测因素（如生物标志物），以指导移植肾的分配。

六、HRS-AKI的预防

HRS-AKI的预防主要是以下几点：

（1）识别和管理可能导致AKI的事件，尤其是对于腹水患者；

（2）预防食管胃底静脉曲张出血，应避免血容量不足，输注白蛋白可降低自发性细菌性腹膜炎患者的AKI发生率和死亡率；

（3）谨慎使用利尿剂（目标为每天体重下降<0.45kg）；

（4）避免过度使用乳果糖（宜将剂量调整至每天排便2~3次）；

（5）药物使用宜全面评估、慎重选择：多种药物（如非甾体抗炎药和肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂）可减少肾内血流量，进而产生直接肾毒性。部分药物（如放射造影剂、氨基糖苷类、万古霉素、两性霉素B）具有直接肾小管毒性，一些药物（如β-内酰胺类抗生素、质子泵抑制剂）可引起过敏性间质损伤。在肝硬化合并腹水患者接受上述药物期间，应密切监测肾功能。建议谨慎使用静脉注射造影剂，尤其是eGFR低于45ml/（min·1.73m2）的患者。

七、总  结

（1）过去十年在肝硬化患者AKl分类、病理生理学、诊断和治疗方面取得的进展有助于我们更早诊断和治疗HRS-AKI。

（2）应用特利加压素联合白蛋白治疗策略后，HRS-AKl逆转率提升，患者死亡率降低。

（3）尚需优化其预防和治疗AKI和HRS-AKI所需的白蛋白使用量，以及应用床旁超声指导补液扩容的技术。

（4）尚待研究发现重要的生物标志物，以助于AKI的鉴别诊断、指导HRS-AKI的血管收缩药治疗，以及预测和判断肝移植后AKI的可逆性。

专家简介

李军  教授

主任医师、博士生导师

南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院感染病科 主任 中华医学会肝病分会常委

中华医学会感染病分会常委

中国医师协会感染科医师分会常委

中国中西医结合学会传染病专业委员会常委

中华预防医学会感染性疾病防控分会常委

第一届江苏省医学会肝病分会主任委员

第三届江苏省医师协会感染科医师分会会长

第八届江苏省医学会感染病分会主任委员

第十二届中国医师奖获得者

参考文献

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3. Desai AP, Knapp SM, Orman ES, Ghabril MS, Nephew LD, Anderson M, Ginès P, Chalasani NP, Patidar KR. Changing epidemiology and outcomes of acute kidney injury in hospitalized patients with cirrhosis - a US population-based study. J Hepatol. 2020 Nov;73(5):1092-1099.