BRCA1/2突变与转移性去势抵抗性前列腺癌较差生存相关

2023 年ASCO年会上公布的CAPTURE试验结果表明，BRCA突变的mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）、至第二次疾病进展生存期（PFS2）和总生存期（OS）明显低于完全没有BRCA突变的人群，PFS2和OS也低于那些HRR突变但BRCA野生型的患者。具有同源重组修复（HRR）缺陷突变和BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者与无BRCA突变和非BRCA的HRR突变患者相比，生存结局更差。

西班牙马德里Universitario 12 de Octubre医院的David Olmos医学博士在口头报告中表示：“这些结果进一步支持了筛查BRCA1/2胚系和体细胞变异的重要性，以便为患者提供更精准的治疗，特别是3期试验证明了BRCA突变患者预后不佳，并且其他HRR缺陷患者可能也有同样的情况。这种问题可以通过添加PARP抑制剂来避免。”

David Olmos, MD, PhD

背 景

前列腺癌

前列腺癌是男性第二常见的癌症，也是全球男性癌症死亡的第五大原因。2020 年前列腺癌发病率为 140 万，死亡人数为 37.5 万人。据估计，2023年美国将有 288,300 例新发病例和 34,700 例死亡病例。

前列腺癌的发展通常由名为雄激素的男性性激素驱动，包括睾酮。在mCRPC患者中，通常使用雄激素剥夺疗法来阻断男性性激素的作用，但前列腺癌仍会生长并扩散到身体的其他部位。大约 10-20% 的晚期前列腺癌男性会在五年内发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其中至少有 84% 的男性在CRPC诊断时会有转移。在CRPC诊断时没有转移的患者中，33% 可能在两年内发生转移。

前列腺癌HRR基因突变

大多数的DNA损伤可以通过DNA损伤应答得到及时有效的修复。DNA双链断裂是严重的DNA损伤，其修复主要依赖于HRR。HRR以同源DNA序列作为模板合成新的DNA序列，该过程高度保真并需要多种关键蛋白参与，如BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D、RAD54L等。在同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）时 ，细胞通过非同源末端连接（non-homologous end-joining，NHEJ）的方式直接连接DNA双链断裂的末端来介导修复过程，这一过程可能引起断裂位点或周围DNA序列的缺失或突变，造成基因组不稳定。25%-30% 的前列腺癌患者携带有HRR基因突变，HRR基因突变中约半数为胚系突变。

一项研究对 2792 例mCPRC患者行肿瘤组织NGS检测发现，27.9% 的患者存在HRR基因突变，其中携带BRCA2基因突变的患者比例为 8.7% ，携带BRCA1基因突变的患者比例为 1.0% ，携带ATM基因突变的患者比例为 5.9% 。

临床试验中，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）接受一线治疗后的中位总生存期（OS）约为 3 年；真实世界中，仅半数患者能接受疗效较好的一线治疗，中位OS不到 2 年。mCRPC患者生存结局的改善仍是未被满足的临床需求。

目前相关研究对HRR突变与mCRPC患者预后之间的关系了解有限。CAPTURE研究调查分析了携带/未携带HRR突变（体细胞和/或胚系）患者的患病率和生存结局，分层为BRCA、无BRCA突变和非BRCA的HRR突变，这些mCRPC患者使用新型内分泌疗法（NHT）或紫杉烷作为一线治疗。

CAPTURE研究

研究设计

CAPTURE试验的队列 1 是PROCURE生物标志物研究的一部分，将mCRPC患者纳入 4 个独立试验：PROREPAIR-B（NCT03075735）、PROSENZA （NCT02922218）、PROSTAC（NCT02362620）和PROSABI（NCT02787837）。入组的患者在定制的二代测序Panel中进行了评估，该Panel对ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2、RAD51B和RAD54L共 11 个HRR相关基因进行配对的体细胞/胚系突变检测。如果至少 1 个基因的至少一种等位基因发生突变，可认为患者具有HRR缺陷。研究报告了BRCA突变、无BRCA突变和非BRCA的HRR突变亚组的rPFS、PFS2和OS；使用逆概率加权Cox模型评估突变与结果之间的关联，该模型平衡了亚组之间的基线（BL）特征。给出了具有 95% 置信区间（CI）和P值的风险比（HR）。

研究设计

研究结果

共有 729 名参与试验的患者自愿接受基因组分析，并按等级分为BRCA1/2突变、非BRCA的HRR突变和无HRR突变。他们还按胚系突变、体细胞突变或无突变，以及双等位基因、单等位基因或无进行分类。在这些患者中，223 名（30.6%）有HRR突变，其中 96 名（13.2%）有BRCA突变（25例[3.4%]胚系BRCA突变，71例[9.8%]体细胞BRCA突变），127 例（17.4%）有非BRCA的HRR突变。

在非BRCA的HRR突变患者中，最常见的是ATM（8.8%，n = 64）和FANCA（5.2%，n = 38） 。60.4% 的患者接受新型内分泌治疗（NHT）治疗，39.6% 的患者接受紫杉烷一线治疗，包括多西他赛（Taxotere）、卡巴他赛（Jevtana）、醋酸阿比特龙（Zytiga）和恩杂鲁胺（Xtandi）；80.7% 患者至少接受过二线治疗。中位基线年龄为72.2岁，63.5% 患者的Gleason评分>7，53.1% 患者的ECOG ≥1，13.3% 患者出现内脏转移。数据修正后的基线特征相似（标准平均差：HRR组 <0.1，所有患者中的最大值为 0.11）。

研究人员没有发现一线治疗的选择与BRCA/HRR状态之间存在关联，但Olmos博士表示他们注意到二线治疗的差异——超过90%的BRCA/HRR突变患者接受额外治疗，而其它亚组接受额外治疗的患者不到 80% 。 将BRCA1/2亚组患者与其他组进行比较的结果分析倾向使用评分加权Kaplan-Meier曲线和调整后的风险比（HR）以及逆概率加权Cox模型的P值。BRCA1/2突变组中位rPFS为 7.1 个月（95% CI，6.4-8.6），无BRCA突变组为10.3个月（95% CI，9.6-11.5），表明BRCA患者结局更差（HR = 1.70，95% CI，1.32-2.19；P＜0.0001）。

在此分析中，2名患者的rPFS数据缺失。BRCA1/2突变组中位rPFS为 7.1 个月（95% CI，6.2-8.5），非BRCA的HRR突变组rPFS为 9.0 个月（95% CI，7.1-10.8），未达到统计学显著性（HR = 1.34；95%CI，0.98-1.81，P = 0.0641）。

rPFS曲线，左为BRCA1/2和非BRCA，右为BRCA1/2和非BRCA的HRR突变

BRCA1/2突变组的中位PFS2为12.6个月（95% CI，11.3-13.9），而无BRCA突变组（95% CI，15.1-16.8）为15.9个月（HR = 1.81，95%CI，1.44-2.27；P<0.0001）。BRCA1/2突变组的中位PFS2为12.3个月（95% CI，11.1-13.5），非BRCA的HRR突变组为 13.6 个月（95% CI，11.9-15.9）（HR = 1.42；95% CI，1.07-1.88；P = 0.0143）。

BRCA1/2突变组的中位OS为19.4个月（95% CI，16.8-21.1），无BRCA突变组为 27.9 个月（95% CI，25.8-29.6）（HR = 1.95；95% CI，1.55-2.45；P<0.0001）。BRCA1/2突变组的中位 OS为18.4个月（95% CI，16.7-20.3），而非BRCA的HRR突变组为21.9个月（95% CI，18.3-24.4）（HR = 1.40；95% CI，1.06-1.84；P = 0.0166）。

OS曲线，左为BRCA1/2和非BRCA，右为BRCA1/2和非BRCA的HRR

结 论

对于BRCA突变的mCRPC患者而言，无论是体细胞还是胚系变异，其rPFS、PFS2和OS均明显低于无BRCA突变患者，并且PFS2和OS明显低于非BRCA的HRR突变患者，体细胞和胚系BRCA患者的结果没有显著差异。尽早筛查HRR突变，尤其是BRCA1/2突变，对及时开始靶向治疗和改善预后至关重要。Olmos博士表示：“我们可以得出结论：BRCA患者的预后明显差于非BRCA的HR突变R患者，而非BRCA的HRR突变患者比无突变的患者差。”

在BRCA1/2队列中进行了探索性分析，评估了新型内分泌治疗与紫杉烷、胚系突变与体细胞突变、双等位基因与单等位基因、BRCA1和BRCA2的反应差异。由于样本量太小，这些分析在很大程度上没有统计学意义，但根据一线治疗的选择或突变等位基因的数量，没有发现差异。胚系突变患者的中位rPFS较短，但中位OS较长。与BRCA2相比，BRCA1的rPFS、PFS2和OS也有一致的趋势。

Olmos博士总结：“我们的研究表明，BRCA1/2胚系和体细胞突变与较短的rPFS、PFS2和OS有关，与初始治疗选择无关。BRCA1/2突变患者的预后比非BRCA突变HRR亚组患者更差。我们需要更好地了解某些HRR基因的特殊作用，这些基因可能有助于预后。”

结论

参考文献：

[1]BRCA Mutations Associated with Worse Survival in HRR-deficient mCRPC.https://www.onclive.com/view/brca-mutations-associated-with-worse-survival-in-hrr-deficient-mcrpc

[2]Olmos D, Lorente D, Alameda D, et al. Presence of somatic/germline homologous recombination repair (HRR) mutations and outcomes in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) receiving first-line (1L) treatment stratified by BRCA status. J Clin Oncol. 2023;41(suppl):5003. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.5003.

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