长期全面优化管理帕金森病患者：一天一次持续性多巴胺能刺激（CDS）治疗理念

2023-06-09 10:03

综上所述，对帕金森病患者进行长期全面优化管理非常重要，给予此类患者稳定的CDS可有效控制症状波动，减少运动并发症风险。

帕金森病长期治疗面临挑战

帕金森病患者可出现运动症状（如震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍）和非运动症状（如嗅觉减退、快动眼睡眠行为异常、抑郁、自主神经功能障碍等），对患者进行长期治疗应综合考虑控制症状、避免或降低运动并发症，尤其是异动症的发生率等，制定患者依从性较高、疗效较佳而不良反应风险较低的治疗方案。

帕金森病患者因黑质多巴胺能神经元变性，导致纹状体多巴胺递质降低，神经末梢缓冲血浆左旋多巴浓度的能力障碍，血浆中左旋多巴浓度的波动造成纹状体多巴胺浓度的波动，产生脉冲样刺激，最终诱发症状波动等运动并发症。

长期尤其大剂量接受左旋多巴治疗的帕金森病患者容易产生运动并发症。究其原因，可能与其半衰期较短（1~3小时）而产生不连续的脉冲样多巴胺能刺激有关。

CDS治疗理念助力帕金森病长期诊治

CDS改善帕金森病患者症状

血浆中多巴胺能药物浓度的不稳定是帕金森病患者症状波动及出现运动并发症的主要原因之一。在以上背景下，CDS——即持续性多巴胺能刺激理念开始被学界接受和推崇，此理念旨在通过不同给药模式模拟人体内生理性CDS，持续、非间歇性或非脉冲式地刺激多巴胺受体，可以推迟或预防患者发生左旋多巴相关运动并发症。

CDS治疗方案探讨

实现CDS的治疗方式包括优化复方左旋多巴给药方式和给予多巴胺受体激动剂两种。

复方左旋多巴控释片剂型维持时间较长，可帮助改善剂末恶化现象。但药物起效慢、生物利用度低，美国指南认为其不能缩短“关”期，为C级证据。

有理论认为联合应用儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂恩他卡朋可帮助延长左旋多巴半衰期，减少药物血药浓度波动。但FIRST-STEP研究及为期134周的STRIDE-PD研究[Ann Neurol 2010,68(3): 412]结果均提示，恩他卡朋联合复方左旋多巴并不能较单用复方左旋多巴推迟运动并发症的发生，且有可能增加异动症的发生风险，故此种给药方式目前尚存争议。

与以上两种疗效尚存争议的用药方式相比，应用长半衰期多巴胺受体激动剂是目前临床应用经验及循证证据较多的CDS治疗方案。对于多巴胺受体激动剂，《中国帕金森病治疗指南（第三版）》中指出，目前大多推崇非麦角类多巴胺受体激动剂为首选药物，尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期。此类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的多巴胺受体产生脉冲样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。

以在国内上市多年的非麦角类多巴胺受体激动剂之一的普拉克索为例，此药物有常释剂和缓释剂2种剂型，常释剂半衰期即长达8~12小时，一般有效剂量为0.50 mg~0.75 mg每日3次。缓释剂药物的剂量相同，但每日仅需要服用1次。由于帕金森病患者常因疾病进展、共病等服用多种不同剂量的药物，故每日仅需服用1次的普拉克索缓释剂或是更能够增加患者顺应性的药物剂型选择。

普拉克索缓释剂的作用机制和循证证据

作用机制及优势

普拉克索缓释剂由普拉克索和控制药物释放速度的基质组成，与常释剂相比仅在药物释放方式上有所不同，药物的作用靶点、疗效和受体结合力等相同。

普拉克索缓释剂属于凝胶骨架扩散型，其释放机制为药物扩散（胃肠液穿过不溶的、海绵状骨架并通过扩散将药物带出）和骨架溶蚀（部分表面骨架从核心分离，药物直接暴露于胃肠液中）的协同作用，具有释放变异性小、安全性高、技术成熟等优点，24小时血药浓度平稳，提供稳定的CDS。

对于剂型转换的问题，目前国内外研究均提示，普拉克索缓释剂和常释剂可以等剂量隔夜转换，临床操作简单方便。

普拉克索缓释剂疗效明确且依从性更佳

普拉克索是获得中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组、欧洲神经病学会联盟（EFNS）和国际运动障碍学会（MDS）等相关学会推荐的抗帕金森病药物，其缓释剂的相关循证证据如何？测定帕金森病患者服用不同剂型普拉克索24小时内的药时曲线[Parkinsons Dis 2010, 2010: 612619]可发现，普拉克索缓释剂24小时血药浓度平稳（图），可较常释剂提供更平稳的CDS。

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一项多中心、随机、双盲研究[Neurology 2011, 77(8): 759]纳入早期未接受左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗的帕金森病患者，随机给予普拉克索缓释剂（n=213）、普拉克索常释剂（n=207）或安慰剂（n=103）治疗，平均随访33周。结果提示，缓释剂组患者UPDRS第Ⅱ+Ⅲ部分评分下降8.2，常释剂组患者下降8.7。与安慰剂组相比，缓释剂组及常释剂组患者UPDRS第Ⅱ+Ⅲ部分评分均显著改善，两种剂型安全性相同，耐受性良好。

另一项针对中国帕金森病患者的研究[Transl Neurodegener 2014, 3: 11]，根据UPDRS第Ⅱ+Ⅲ部分评分结果发现，普拉克索缓释剂非劣效于普拉克索常释剂，且药物安全性相似。

分析患者对不同药物剂型的依从性[Eur J Neurol 2013, 20(1): 50]可发现，早期或进展期帕金森病患者更倾向于选择每日服用1次的普拉克索缓释剂。此剂型具有平稳控制症状、安全性良好、不易漏服、顺应性佳的特点，是值得推荐的符合CDS治疗理念的抗帕金森病药物。

小结

综上所述，对帕金森病患者进行长期全面优化管理非常重要，给予此类患者稳定的CDS可有效控制症状波动，减少运动并发症风险。作为多巴胺受体激动剂之一，普拉克索是获得众多国内外学会推荐的抗帕金森病药物，符合CDS治疗理念，普拉克索缓释剂与常释剂具有相同活性成分，先进剂型技术确保一天一次，24小时平稳CDS。大部分帕金森病患者可由常释剂隔夜等剂量转换为缓释剂，且疗效、安全性与依从性与常释剂一样令人满意，其临床应用值得期待。

帕金森病冻结步态主要表现为运动的短暂性阻滞，步态常呈非对称性，单侧下肢偶发起始。患者起始犹豫，不能行走或行走时感觉自己的脚像被 “粘”在地上，持续时间一般小于1分钟。冻结步态多发生于帕金森病的晚期，半数以上病程超过10年的帕金森病患者可出现冻结步态，但也有约7％的早期特发性帕金森病患者出现轻度冻结步态。随着帕金森病病情进展，患者冻结步态越发频繁出现并致跌倒，患者自理能力逐年减退，严重影响生活质量和社会功能。

（一） 帕金森病冻结步态的临床特点和分型

帕金森病冻结步态的发作通常不可预测且难以确定，在特定情况下(例如在转身、启动、即将到达终点时或通过狭窄空间时)更易出现。压力状态、抑郁焦虑或完成双重任务（如边走边算数）时会加重症状。视觉提示有助于缓解冻结步态。当患者克服障碍后，行走仍可继续流畅进行。冻结步态发生与疾病的病程、严重程度及较长时间的多巴胺能药物替代治疗相关。帕金森病发病时以非震颤形式起病是发生冻结步态的危险因素。在帕金森病的病程进展中，冻结步态与平衡、语言障碍、认知损害、淡漠及抑郁等有显著关联，而与肌强直的进展无关。

帕金森病冻结步态具有3种临床亚型：

(1)双腿震颤：克服步行阻滞而出现双腿(膝关节)交替颤抖； (2) 小步拖曳行进型； (3)完全运动不能：肢体到躯干不能移动。

根据冻结步态对于多巴胺能药物的反应可将其分为三类：

(1) 多巴胺反应型冻结步态（Dopamine-responsive FOG）：关期为主的冻结，对多巴胺能治疗反应较好，可显著改善症状；

(2) 多巴胺诱导型冻结步态（Dopamine-induced FOG）：开期为主的冻结，属于药物诱导相关，治疗效果差；

(3) 多巴胺抵抗型冻结步态（Dopamine-resistant FOG）：开期与关期均会出现冻结步态。开期出现冻结步态的患者一般较关期出现的患者起病年龄更大，残疾率更高。

（二）帕金森病冻结步态的病理生理机制

冻结步态与执行和认知功能紊乱有关，主要表现在动机、决策或内部和外部线索的判断等方面。帕金森病冻结步态发生机制复杂。研究认为其与额叶皮质受损、基底节-脑干环路异常、皮质基底节环路异常以及感知过程受损等因素相关。静息状态磁共振显像等研究提示脑区域间功能连接减少与冻结步态的发生有关。如帕金森病患者冻结步态严重程度与“执行一注意”(右额中回和角回)和视网络(右侧枕叶一颞回)的功能连接降低显著相关；脑桥核联系纤维受损对冻结步态姿势、情感造成影响等。

（三）帕金森病冻结步态的临床评估工具

（1） 体格检查： 临床病史采集及体格检查是帕金森病步态障碍诊断的主要依据。后拉试验(pull test)作为帕金森综合评分量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS）的一部分，主要用于评估帕金森病患者的平衡及姿势不稳，但检查者的操作对结果影响较大。限时起立行走试验(timed up and go test) 记录患者从座位起立，行走3米后转弯返回再坐下的时问，用以评价患者的运动功能及预测患者独自外出的安全性。全面运动功能试验(global mobility task)检测患者五步之内从仰卧位到站立位的能力，是一种评估帕金森病患者运动功能受损程度的简单手段，同时该试验还可用于制定个体化的康复训练计划。

（2） 量表评估： 目前常用冻结步态量表(Freezing of Gait．Questionnaire，FOG—Q)或新冻结步态量表(New Freezing of Gait—Questionnaire，NFOG—Q)并联合Berg平衡量表等共同评估患者步态、跌倒、平衡等情况。此外，平衡自信量表(Activities．specific Balance Confidence Scale，ABC)、Tinetti运动试验、冻结指数(frozen index)等也用于评估步态。

（3） 神经影像学检查： 常规的结构神经影像学方法(如头颅CT及MRI)对于帕金森病步态障碍的诊断并无特异性。功能神经影像如葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG．PET)、功能磁共振(fMRI)、弥散张量成像(DTI)等以及近年来 7T MRI的应用为我们研究帕金森病步态障碍提供了神经功能评价的工具。

（4） 步态分析系统: 步态分析仪、三维步态分析系统、便携传感器冻结步态监测仪、虚拟步态场景试验等可以很好地反映帕金森病患者冻结步态的严重程度。

（四）帕金森病冻结步态的治疗

所有患者均应被宣教，告知跌倒风险，易诱发冻结步态的环境，以及可能的预防措施。

（1） 药物治疗：

对于多巴胺反应型冻结步态，左旋多巴类药物是治疗的首选药物。多巴胺受体激动剂、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂、金刚烷胺也可以改善“关”期冻结步态。但既往临床经验发现多巴胺受体激动剂可能有加重或诱发冻结步态的风险。司来吉兰、雷沙吉兰、金刚烷胺可能降低帕金森病患者冻结步态的发生风险，但金刚烷胺对已形成的冻结步态无效。十二指肠内左旋多巴凝胶注射与皮下阿扑吗啡注射可考虑作为冻结步态的治疗措施。其他的药物例如坦度螺酮、哌甲酯等均有报道可能有效。随疾病进展，部分多巴反应型冻结步态患者会发展成为多巴胺抵抗型冻结步态，可能与非多巴胺能环路受损有关。非多巴胺能药物可能对该类患者有部分改善，如屈昔多巴+恩他卡朋。对于多巴胺诱导型冻结步态，减少多巴胺能药物剂量可有改善，可先减多巴胺受体激动剂剂量，再减左旋多巴剂量。

（2） 深部脑电刺激手术治疗

深部脑电刺激（deep brain stimulation，DBS)手术治疗：苍白球内侧核DBS对多巴胺反应型冻结步态有一定作用，对异动症和症状波动效果较好，但其效果仅能维持3-4年。单侧和双侧丘脑底核刺激均可以缓解冻结步态，双侧更有效。丘脑底核DBS可部分改善关期冻结步态。患者在术后半年至1年，FOG-Q得分及UPDRS II和Ⅲ部分得分均能够得到改善，且可以显著减少患者多巴胺能药物的剂量。低频(<60 Hz) DBS被认为对于帕金森病步态障碍有较好的疗效，且对开期的冻结步态亦有所改善。但有研究认为，苍白球内侧核DBS和丘脑底核DBS存在远期加速步态障碍及平衡障碍发展的风险。单纯脚桥核DBS仍存在一定争议。近期研究认为临床可采用多靶区域联合刺激改善冻结步态。

（3） 物理康复治疗：

节律性声音刺激、横线视觉提示、体感辅助等对冻结步态有一定疗效。太极拳、舞蹈平衡训练等对于轻型冻结步态有改善作用，而通过长期坚持的被动运动(如肢体拉伸放松练习、肌肉按摩等)及主动运动(如姿势锻炼、平板踏车训练等)患者可能减少跌倒的发生，提高生存率。

帕金森病冻结步态治疗棘手，影响患者多项社会功能，给患者及其家庭往往带来沉重的心理和经济负担。在将来的临床和基础研究工作中，新型神经影像技术和人工智能辅助系统的应用，将有助于进一步阐明帕金森病冻结步态的机制，并提供更好的治疗策略。

上海交通大学医学院附属瑞金医院陈生弟

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