Stockholm 3 检测与 PSA 作为前列腺癌诊断途径中主要血液检测的成本效益分析：决策树方法

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Risør, B.W., Tayyari Dehbarez, N., Fredsøe, J. et al. Cost-Effectiveness Analysis of Stockholm 3 Testing Compared to PSA as the Primary Blood Test in the Prostate Cancer Diagnostic Pathway: A Decision Tree Approach. Appl Health Econ Health Policy 20, 867–880 (2022). 

方法

我们为 PSA（当前标准）和 STHLM3（新替代方案）创建了一个决策树模型。在 50-69 岁男性的假设队列中评估了成本效益。该研究采用丹麦医院的观点，时间框架仅限于前列腺癌诊断途径，从最初的 PSA/STHLM3 测试开始，到活检和组织病理学诊断结束。决策分析模型的估计值用于计算增量成本效益比。进行确定性和概率敏感性分析以测试基本案例分析的稳健性。

结果

基于模型的分析表明，STHLM3 测试比 PSA 更有效，但成本也更高，每增加一个正确分类的个体，增量成本效益比为 511.7 欧元（95% 可信区间，359.9–674.3）。在确定性敏感性分析中，STHLM3 成本的变化对增量成本效益比的影响最大。在概率敏感性分析中，所有迭代都位于增量成本效益散点图的东北象限。如果愿意为额外的正确分类的个人支付 700 欧元，STHLM3 具有 100% 的成本效益。

结论

与 PSA 测试作为前列腺癌诊断检查中的初始测试方式相比，STHLM3 测试显示出更高的增量有效性，但是需要额外的费用。结果对 STHLM3 测试的成本很敏感；因此，与 PSA 测试相比，STHLM3 测试的成本较低将提高其成本效益。

决策者的要点

1简介

前列腺癌 (PCa) 是北欧国家男性中最常见的癌症，据估计，在未来 20 年内，由于人口老龄化，其发病率将增加 23-53% [1 ]。直到最近，PCa 的标准诊断途径还涉及基于血液的前列腺特异性抗原 (PSA) 检测，然后进行系统的经直肠超声引导下前列腺活检 (TRUS-Bx)，这已被证明可以降低 PCa 死亡率 [2 ] , 3 , 4 , 5 ]。然而，PSA 和 TRUS-Bx 都证明测试准确性很差，导致不必要的前列腺活检（有诱发败血症的风险）和临床上无关紧要的 PCa 的过度诊断和过度治疗率很高 [ 2, 4 , 6 , 7 , 8 ]。

磁共振成像 (MRI) 已成为改善恶性前列腺病变检测的合适替代方法，显示出对临床显着 PCa 的高灵敏度[ 4、6 ]。此外，MRI 减少了低风险 PCa 的检测，并使没有 MRI病变的男性免受活检 [ 4、9 ]。因此，多项临床研究的结果表明，与系统活检相比，MRI 随后进行 MRI 靶向活检对检测重大癌症具有更高的灵敏度，同时还减少了对无关紧要癌症的检测（可能过度诊断） [ 4、10、11 ] , 12 ]。

2020 年，MRI 导致欧洲泌尿外科协会前列腺癌早期诊断指南发生范式转变，建议在活检前进行 MRI（“MRI 优先”策略），任何进一步的活检都应作为 MRI 靶向治疗活组织检查而不是随机 TRUS-Bx [ 13 ]。然而，前列腺 MRI 的广泛使用目前受到成本和泌尿外科医师访问的阻碍。选择合适的 MRI 患者、确定 MRI 序列的最佳方案和主动监测随访计划是应用 MRI 的其他关键问题 [6 ]。因此，开发更好的生物标志物，可以用作比 PSA 更准确的 MRI 预选测试，有助于减少瓶颈并提高早期 PCa 诊断的质量。

瑞典卡罗林斯卡研究所开发了斯德哥尔摩 3 (STHLM3) 测试，该测试已被提议作为 PSA 测试的替代方法，以提高临床显着 PCa 的早期检测 [3 ]。STHLM3 是一项血液测试，包括 PSA 和其他四种血浆蛋白、101 种遗传标记（单核苷酸多态性）以及有关患者的临床信息（年龄、家族史、既往前列腺活检和 5-α 还原酶抑制剂的使用）[ 3 , 14 ]。在瑞典的一项大型人口研究中，STHLM3 模型（与 PSA 相比）显示可将 TRUS-Bx 的数量减少三分之一，同时保持对临床显着 PCa 的相同敏感性，定义为 Gleason 评分 ≥ 7 [ 3]. 随后的一项瑞典研究模拟了 STHLM3 测试替代当前临床实践（PSA 和 TRUS-Bx）的效果，发现 STHLM3 测试有可能大幅减少活检数量，同时保持诊断临床显着 PCa 的相同灵敏度 [ 14 ]。另一项瑞典研究调查了 STHLM3 与 MRI 的结合，发现 STHLM3 在检测具有临床意义的 PCa 方面的表现至少与 PSA 一样，同时还减少了 MRI 程序的数量和转诊进行活检的患者 [15 ]]. 挪威最近的一项研究表明，为了在初级保健中早期检测 PCa，在斯塔万格地区用 STHLM3 替代 PSA 进行的前列腺活检转诊较少，临床显着 PCa 发现比例较高 [16 ]。

因此，有证据表明，与 PSA 相比，STHLM3 可以改善 PCa 诊断过程，STHLM3 的价值来源在于减少了检测到的假阳性和低级别 PCa 病例的数量。然而，评估与潜在实施 STHLM3 相关的成本对于决策者可能具有相似的重要性。因此，经济评估是有用的，因为它们提供了一种方法来比较不同方法的成本和对患者结果的影响，这对于基于证据的政策和决策制定很重要 [17 ]。

以前很少有研究评估用 STHLM3 替代 PSA 的成本和成本效益。前面提到的挪威研究根据斯塔万格大学医院的估计成本结合 4784 名接受 STHLM3 测试的男性的结果数据进行了简单的成本分析，发现 STHLM3 的实施与直接医疗保健成本的降低有关 [16 ]]. 此外，瑞典最近的一项微观模拟研究应用终生社会视角来研究引入 STHLM3 作为基于人群筛查的反射测试的成本效益。比较的方案是：(i) 不进行筛查，(ii) 使用 PSA 进行筛查，以及 (iii) 使用 STHLM3 作为 PSA 值分别≥ 1、1.5 和 2 ng/mL 的反射测试进行筛查。结果表明，相对于 PSA 测试，STHLM3 反射阈值 1、1.5 和 2 ng/mL 的增量成本效益比 (ICER) 分别为每质量调整生命年 170,000 欧元、60,000 欧元和 6000 欧元(QALYs)，分别 [ 18 ]。

目前，没有研究调查引入 STHLM3 与应用 PCa 诊断途径的时间范围的 PSA 相比的成本效益。因此，本研究的目的是评估 STHLM3 与 PSA 作为 PCa 诊断检查的主要血液检测相比的成本效益，当用于丹麦常规 PCa 诊断中目前应用的机会性检测环境时。

2材料与方法

为确保透明度和结构，本研究的报告遵循综合卫生经济评估报告标准 (CHEERS) [ 19 ]。该研究应用了医院的观点。使用 1 欧元 = 7.45 丹麦克朗的货币兑换率，成本以 2021 年欧元 (€) 表示。时间范围仅限于 PCa 诊断途径，从最初的 PSA 或 STHLM3 测试开始，到活检的组织病理学诊断结束。由于时间跨度短（< 1 年），成本和效果未打折。

2.1人口

成本效益分析是使用 50-69 岁男性的假设队列进行的。选择这一特定人群年龄是为了与 STHLM3 的初始研究一致，该研究是在该年龄组中进行的 [ 3 ]。人口被定义为男性个体被称为基于机会测试的 PCa 诊断检查。

2.2有效性衡量

选择的有效性衡量标准是正确分类的个体数量。目标病症是具有临床意义的 PCa，根据组织病理学结果定义为国际泌尿病理学会分级组 2 级或更高，评分为 Gleason 评分 3 + 4 或更高 [20 ]。有效性计算为与目标条件相关的真阳性和真阴性之和。

2.3模型结构

对于经济评估，我们使用了决策分析建模，这使我们能够使用来自各种来源的证据，并评估与模型结构和模型输入参数相关的不确定性 [21 ]。为了实现本研究的目标，我们创建了一个决策树来模拟和比较使用 PSA（当前标准）或 STHLM3（新替代方案）作为初始诊断测试的 PCa 诊断途径的成本效益。分析模型中模拟的策略是根据丹麦推荐的当前 PCa 诊断过程构建的 [ 22 ]，这与欧洲泌尿外科协会指南 [ 13]广泛一致]. 最终模型结构由作者组 (BGP) 的临床前列腺放射科医生和 NorDCaP 联盟的多学科临床医生团队验证，该团队专门从事泌尿外科、全科医学和临床生物化学。NorDCaP 联盟是挪威斯塔万格大学医院、芬兰 Mehiläinen、OncoAlgorithm、Karolinska Institutet、瑞典 Saint Göran 医院和丹麦奥胡斯大学医院之间的北欧合作组织，他们开展多项研究，调查 PCa 诊断途径的潜在改进。诊断策略包括使用 PSA 或 STHLM3 进行初始测试。如果初始测试呈阳性，则随后进行泌尿科检查和 MRI。如果 MRI 呈阳性，则随后进行 MRI 靶向活检。23 ]，我们将败血症添加到模型中，作为接受 MRI 靶向活检的个体的潜在事件。

阳性/阴性分类的概率是使用贝叶斯方法得出的，该方法对每个诊断测试/程序应用人口流行率、敏感性和特异性。该模型是使用 TreeAge Pro® 2019 , R2 软件 [ 24 ] 构建的。简化模型如图1所示，完整的模型图可以在电子补充材料 (ESM) 中进行评估。

图1

决策树说明了前列腺癌的比较诊断途径。ISUP国际泌尿病理学会、MRI磁共振成像、PI-RADS前列腺成像报告和数据系统、PSA前列腺特异性抗原、STHLM3斯德哥尔摩 3

2.4指标测试

前列腺特异性抗原检测（指标检测 1a）被广泛用作早期检测 PCa 的初始检测。为了调查与较低 PSA 值相关的灰色区域，其中假阳性结果的风险最高，我们将 3-10 ng/mL 的 PSA 浓度定义为阳性。因此，模型中不包括 PSA 浓度 > 10 ng/mL 的个体。

STHLM3 评分（指数检验 1b）基于之前的 STHLM3 诊断研究结果，涉及 59,000 名男性 [ 3 ]。如果具有临床意义的 PCa 风险≥ 10%，则 STHLM3 测试被认为是阳性的。

磁共振成像（指标测试 2）用于识别和定位具有临床意义的 PCa 的可疑病变，并根据前列腺成像报告和数据系统 [25 ]进行报告。在这里，我们将 MRI 阳性的默认阈值定义为前列腺成像报告和数据系统 ≥ 3。仅对 MRI 阳性的男性进行 MRI 靶向活检（指标测试 3）。我们将阳性 MRI 靶向活检定义为对目标病症的组织病理学确认。模型中不同诊断测试的阳性阈值如表1所示。

表 1 阳性阈值  

2.5模型参数

使用 PubMed 和 The Cochrane Library 数据库进行文献搜索，以选择人口流行率、诊断测试性能和发生败血症的概率的模型输入。首选系统评价，如果阳性阈值和目标条件符合本研究中使用的定义，则选择单一研究。在没有最新系统评价的情况下，测试准确性基于单一研究，概率估计是根据相关研究综合得出的。

使用丹麦诊断相关组关税估算成本输入。诊断相关组收费包括医院应计的所有费用，代表与基于医院的医疗服务和程序相关的成本的平均估计。初始测试的成本是使用微观成本核算方法确定的。

2.5.1人口流行率

基础案例分析是基于男性汇总统计数据进行的队列分析，显示具有临床意义的 PCa 风险增加定义为国际泌尿病理学会等级组 ≥ 2。增加的风险定义为 PSA 值为 3-10 ng /mL 和/或 STHLM3 ≥ 10%。最近一项调查 MRI 和 MRI 靶向活检在 PCa 检测中的性能的 Cochrane 综述应用了 30% 的人群患病率 [ 26 ]。我们在模型中应用了相同的 30% 人口流行率。

2.5.2测试性能

缺乏使用 3–10 ng/mL 的阳性阈值检测 PSA 性能的研究，用于检测 PCa 风险增加的人群中≥ 2 年级的 PCa。因此，PSA 和 STHLM3 的相对敏感性和特异性是根据 STHLM3 的前瞻性基于人群的诊断研究计算的，其中 PSA 水平 ≥ 3 和/或 STHLM3 ≥ 10% 的参与者采集了活检样本 ( n = 4947 ) [ 3 ]。在 Grönberg 等人的研究中。[ 3]，对 STHLM3 测试进行了校准，以显示与 PSA 相同的灵敏度，用于检测具有临床意义的 PCa。因此，在 PSA 和 STHLM3 的模型中应用了相同的估计灵敏度 0.84（95% 置信区间 [CI] 0.81–0.87）。PSA 的相对特异性计算为 0.21 (95% CI 0.19–0.22)，STHLM3 的相对特异性为 0.50 (95% CI 0.49–0.52)。可以在 ESM 中评估计算。

MRI 和 MRI 靶向活检的敏感性和特异性来自 Drost 等人最近的 Cochrane 系统评价。[ 26 ] 并被假定为相同的两个替代 Pca 诊断途径。审查发现使用双参数或多参数 MRI 的研究之间以及使用软件或认知 MRI 靶向活检技术的研究之间的检出率没有统计学上的显着差异 [26 ]]. 因此，在我们的研究中，假设 MRI 包括两种类型的脉冲序列，MRI 靶向活检包括两种类型的活检技术。我们模型中应用的灵敏度对于 MRI 为 0.91（95% CI 0.83-0.95），对于 MRI 靶向活检为 0.8（95% CI 0.69-0.87）。MRI 的特异性为 0.37 (95% CI 0.29–0.46)，MRI 靶向活检的特异性为 0.94 (95% CI 0.90–0.97) [ 26 ]。

2.5.3败血症的概率

对活组织检查后发生败血症的可能性的估计源自国际文献估计的综合。该综合报告基于 Borghesi 等人 2017 年系统评价中报告的经直肠活检后住院率的原始研究。[ 23 ]。除了综述中选定的文章外，我们还进行了系统的文献检索，包括 2015 年 10 月（综述中最后一次文献检索日期）至 2021 年 6 月期间发表的相关文章。由于报告的脓毒症风险增加由增加抗生素耐药性 [ 23]，概率估计仅限于仅包括 2011 年至 2021 年发表的研究。对于数据合成，我们包括了 36 项原始研究。36 项研究报告脓毒症的详细信息各不相同，对于目前的分析，我们决定在确定经直肠活检后脓毒症的可能性时，将报告为脓毒症、尿路感染/脓毒症或需要住院的严重感染的病例包括在内。来自 36 项纳入研究的原始数据 [ 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39, 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 ] 使用合成Metaprop，一个 Stata 命令，用于对二项式数据进行元分析 [ 63] (ESM)。经直肠活检后脓毒症的平均概率计算为 0.02（95% CI 0.02–0.03），该值应用于模型。使用 STATA 17 进行分析。

2.5.4成本

根据丹麦奥尔胡斯大学医院临床生物化学系的信息，PSA 测试的费用估计为 2 欧元。根据奥胡斯大学医院分子医学系的信息，STHLM3 测试的费用（包括测试、分析、本地处理/管理和运送到斯德哥尔摩）估计为 243 欧元。可以在 ESM 中找到介绍 STHLM3 成本计算的表格。测试费用不包括全科医生进行的会诊和血液检查，因为假设该程序对于两种测试策略都是相同的。

不同的后续测试和程序的费用，以及败血症引起的潜在住院和治疗费用，是从丹麦卫生数据管理局发布的关税报告中获得的 [64 ]。根据临床指南，转诊至 MRI 的患者还将在医院接受尿流动力学检查。因此，该检查的成本被添加到模型中的 MRI 路径中。模型中应用的成本如表2所示。

表 2 前列腺癌诊断途径的程序成本（2021 欧元）  

2.6模型假设

在决策树的概念化和构建过程中，做出了不同的模型假设作为分析的基础。这些假设可以在 ESM 中进行评估。

2.7分析

为了评估采用 STHLM3 测试作为主要诊断测试的潜在成本效益，使用增量方法来确定额外的成本和影响。决策分析模型的估计值用于通过将增量成本除以增量效果来计算 ICER，表示获得的每单位效果的成本，作为正确分类的个体进行测量。

2.8敏感性分析

基于模型的分析是对现实世界场景的简化，其中输入参数是根据现有最佳证据估算的，这意味着证据可能会受到不确定性的影响。进行了确定性和概率敏感性分析，以测试基本案例分析的稳健性。确定性敏感性分析用于研究参数不确定性，概率敏感性分析基于决策树输入参数的分布研究随机参数不确定性 [ 21 ]。

2.8.1确定性敏感性分析

确定性敏感性分析作为龙卷风分析进行，确定了对模型产生的 ICER 结果影响最大的变量。在此分析中，单个变量的单向分析绘制在单个图表中；将根据给定点估计计算的 ICER 与基本案例分析的 ICER 进行比较。当变量在合理范围内变化时，条形越宽表明结果变化越大，因此龙卷风图根据对结果的影响程度对变量进行排名 [ 65 ]。表3显示应用于确定性敏感性分析的输入。此外，我们对 STHLM3 的成本进行了阈值分析，以调查需要改变多少 STHLM3 的成本才能使每个正确分类的个体的增量成本为 0.00 欧元（ICER = 0）。

表 3 确定性敏感性分析的输入  

2.8.2概率敏感性分析

通过包括基本案例分析中使用的值的合理范围分布，使用二阶蒙特卡洛模拟对变量进行随机抽样，以在其分布内同时计算每个输入的 ICER。我们对敏感性、特异性和概率应用了 beta 分布，对成本应用了 gamma 分布。标准偏差计算为计算方差的平方根。当运行多个 ICER 迭代 (5000) 时，不确定性被可视化为增量成本效益散点图，提供来自基本案例分析的稳健性信息 [ 65 ]。表4显示了应用于概率敏感性分析的输入。

表 4 概率敏感性分析的输入  

3结果

基于模型的分析结果表明，STHLM3 测试比 PSA 测试更有效，但也更昂贵。表5中的计算显示 ICER 为 511.7 欧元 [95% 可信区间，359.9–674.3]，这相当于与 PSA 相比使用 STHLM3 时额外正确分类个体的成本。

表 5 增量成本效益计算  

3.1敏感性分析

3.1.1确定性敏感性分析

确定性敏感性分析如图2所示。分析表明，STHLM3 成本的变化对 ICER 结果的影响最大，这意味着 STHLM3 测试成本的潜在降低将大大降低 ICER。PCa 人群患病率的变化也被证明对 ICER 有很大影响，其中 PCa 人群概率较低会导致 ICER 较低。泌尿科检查、MRI 或 PSA 测试的成本变化也显示会影响 ICER，其中更昂贵的程序/测试会导致 ICER 降低。MRI 靶向活检的费用、频率和脓毒症的费用对结果的重要性不大。

图2

确定性敏感性分析的龙卷风图。条形颜色：蓝色表示较低的增量成本效益比 (ICER)；红色表示更高的 ICER。EV预期值、MRI磁共振成像、PCa前列腺癌、PSA前列腺特异性抗原、STHLM3斯德哥尔摩 3

阈值分析显示，STHML3 成本为 138.70 欧元时，ICER 为 0，这意味着在此阈值下，与 PSA 测试相比，STHLM3 测试将变得成本中性。可以在 ESM 中评估阈值分析。

3.1.2概率敏感性分析

基于 5000 次迭代的概率敏感性分析，包括输入参数的随机变化，表明所有模拟都位于 ICE 散点图的东北象限，其中新技术被证明比比较器更有效且成本更高（图 3 ） ). 成本效益可接受性曲线说明了 STHLM3 在不同阈值下与 PSA 相比具有成本效益的概率，表明 STHLM3 具有 100% 的成本效益概率，愿意为额外的正确分类的个人支付 700 欧元（图4）。

图3

与前列腺特异性抗原 (PSA) 相比，斯德哥尔摩 3 (STHLM3) 的增量成本效益

图4

成本效益可接受性曲线。PSA前列腺特异性抗原，STHLM3斯德哥尔摩 3

4讨论

基础案例分析的结果表明，STHLM3 比 PSA 更有效且成本更高，ICER 为 511.7 欧元 [95% 可信区间，359.9–674.3]，这是一个额外的正确分类个体的成本。确定性敏感性分析表明，STHLM3 成本的变化对 ICER 结果的影响最深远，STHLM3 测试成本的潜在降低将大大降低 ICER，可能使 STHLM3 具有成本效益。基于 5000 次迭代（包括输入参数的随机变化）的概率敏感性分析表明，STHLM3 具有 100% 的成本效益概率，愿意为额外的正确分类的个体支付 700 欧元。

虽然本研究侧重于以机会性 PSA 检测为特征的当代临床环境中的 PCa 诊断途径，但对 2018 年决策分析模型的系统回顾调查了 PCa 筛查的成本效益 [ 67]. 审查中包含的十项研究中有四项确定了可能具有成本效益的策略；然而，这些研究发现结果对所使用的特定生活质量值很敏感。因此，该审查得出结论，尽管进行了多项基于模型的评估，但筛查的成本效益尚不清楚，并且缺乏强有力的证据来说明成本效益。该评价建议根据临床验证模型进行进一步研究，并应辅以特定国家/地区的数据以及前瞻性生活质量数据 [ 67 ]。同样，最近一项基于荷兰人口数据的研究使用微观模拟分析 (MISCAN) 模型调查了 230 种不同的基于 PSA 的筛查策略的危害、益处和成本效益 [68 ]]. 该研究得出的结论是，最佳策略是在 55-64 岁时每 3 年进行一次筛查，每个 QALY 的 ICER 为 19,733 欧元。根据作者的分析，55 岁之前的筛查和 64 岁之后的筛查不是首选策略 [ 68 ]。

瑞典最近的另一项研究旨在评估五种筛查干预措施的长期健康影响和成本效益；使用微模拟模型在三个不同的反射阈值下进行无筛查、PSA 筛查和 STHLM3 筛查 [ 18 ]。与不进行筛查相比，所有筛查策略的 ICER 都具有中等至高成本的每 QALY 获得，这表明 PCa 筛查对社会的成本很高。支持我们研究结果的是 Karlsson 等人的研究。[ 18 ] 得出结论，基于 STHLM3 的筛选的成本效益对 STHLM3 测试的成本很敏感，他们认为，随着使用的增加，STHLM3 测试的成本有望降低。

本分析调查了 STHLM3 与 PSA 的比较，PSA 在机会测试策略中用作主要诊断测试。这意味着与一般男性人群相比，模拟人群的疾病患病率估计较高。男性 PCa 的平均患病率随着年龄的增长而增加，从年龄 < 30 岁时的 5% 增加到年龄 > 79 岁时的 59% (67)。然而，高风险潜在致命 PCa 的概率可能与任何（可能是惰性的）PCa 的概率非常不同。瑞典一项基于登记册的人口研究调查了不同 PCa 严重程度的概率以及概率如何受家族史和年龄的影响 (68)。该研究发现 65 岁时非低风险 PCa（格里森评分 ≥ 7 和/或 T3-4 和/或 PSA ≥ 10 ng/mL 和/或 N1 和/或 M1）的平均人群概率2.8% (95% CI 2.7–2.8) 对于一般瑞典人口 (68)。尸检研究先前调查了 PCa 在没有泌尿系统疾病史的病例中的患病率，并确定 Gleason 7 级或更高级别癌症的患病率为 8% [69 ] 和 8.5% [ 70 ]。汤普森等人。调查了 PSA 水平 ≤ 4.0 的男性中前列腺癌的患病率，发现高级癌症（格里森评分 ≥ 7）的总体患病率为 2.3%；然而，高级癌症的患病率随着 PSA 水平的升高而升高 [ 8 ]。

临床测试的敏感性和特异性独立于测试的人群，但测试的预测价值高度依赖于相关人群中疾病的患病率 (65, 66)。与检测高危人群相比，低人群流行率会导致误报数量显着增加和大量额外成本。因此，由于该分析中的模型队列，如果将 STHLM3 测试的实施视为潜在的筛查策略，则结果不适用，因此不能直接与基于人群的筛查研究的成本效益结果进行比较。进一步限制结果的普遍性，

目前，没有针对 PCa 推荐基于人群的筛查策略，并且在缺乏有组织的 PSA 测试的情况下，机会测试已成为几个欧盟成员国以及丹麦的常见做法 [71 ]。然而，有证据表明这种方法与过度诊断有关。欧洲泌尿外科协会开发了一种新的适应风险的早期 PCa 检测策略，该策略基于 PSA 测试、风险计算器和 MRI [ 71 ]。已经提倡欧洲委员会在其 2022 年计划中批准风险适应策略，并要求各个国家将风险适应策略纳入国家癌症计划 [71 ]。

4.1优势和局限

这项研究的优势在于，该分析基于对 PCa 准确性文献的系统回顾中的测试准确性数据，这些数据代表了最佳可用数据。然而，在解释结果时必须考虑分析中的一些局限性。

确定潜在的 PCa 诊断策略应考虑多个其他因素，这些因素在我们仅包括诊断途径的研究中未进行评估。为了全面评估与诊断策略相关的成本，必须调整生命周期，例如考虑主动监测策略、重复诊断活动、治疗成本以及与这些活动相关的并发症。然而，这超出了本研究的范围，因此可能被视为一种限制。此外，所应用的有效性测量被正确分类的个体，这与测试性能直接相关。这种有效性衡量标准使评估 STHLM3 是否具有成本效益的能力变得复杂，因为没有明确的支付意愿阈值。21 ]。然而，本研究的目的是评估使用 STHLM3 作为 PSA 替代品的 PCa 诊断过程的成本效益，并且由于缺乏数据，不可能将 QALYs 作为这一特定时期的有效性结果。

为了估计正确分类的个体，识别不同测试和程序的敏感性和特异性很重要。由于这项研究有先验确定的目标条件，以及测试/程序的阳性阈值和定义的人群，因此满足这些特定标准的证据数量相当有限。对于 MRI 和 MRI 靶向活检，我们纳入了 Cochrane 系统评价，这有望代表高质量的证据。对于 PSA，我们无法确定任何符合标准的研究，因此 PSA 和 STHLM3 的相对敏感性和特异性是根据 STHLM3 的前瞻性基于人群的诊断研究计算的 [ 3]. 在本研究中，对 STHLM3 测试进行了校准，以获得与 PSA 测试相同的灵敏度；因此，计算得出的 PSA/STHLM3 测试的相对特异性是各组之间唯一不同的因素，因此有效性结果是由真阴性病例的差异驱动的。

STHLM3 测试的原始诊断研究 [ 3] 排除了 PSA 值 > 10 ng/mL 的男性的活检结果。因此，现有数据不支持在本研究中纳入 PSA 值 > 10 ng/mL 的男性，这在考虑临床使用 STHLM3 作为 PSA 的替代品而不是反射测试时是一个潜在的限制。排除 PSA 水平 > 10 ng/mL 的男性可能导致 STHLM3 在本研究中的成本被低估。STHLM3 测试目前尚未在常规临床实践中实施。然而，如果考虑未来在临床实践中的实施，STHLM3 测试会将 PSA 水平分析作为分析的第一个组成部分。因此，可以将 PSA 水平的分析作为第一个部分分析，然后仅将完整的 STHLM3 测试作为反射测试进行。所以，如果在未来的临床实践中采用，确定执行完整 STHLM3 分析的 PSA 截止值是高度相关的，并且可能会显着影响成本。已经研究了不同的 PSA 截断值，目前考虑的是 1.5 ng/mL 的较低截断值 [72 ]。因此，PSA < 1.5 ng/mL 的男性将不会进行完整的 STHLM3 检测，而只会被评分为 STHLM3 阴性，因为他们在活检时患显着前列腺癌的风险非常低 [72 ]。对部分患者（例如 PSA < 1.5 ng/mL 或 > 10 ng/mL 的患者）进行部分 STHLM3 分析（仅 PSA 分析）有望降低 STHLM3 的成本。然而，由于当前 PSA 测试的成本较低，在临床实践中采用 STHLM3 测试替代 PSA 测试的真实成本可能会高于本研究中提供的结果。

在本研究中，应用了 ≥ 10% 的 STHLM3 阳性阈值。虽然超出了本研究的范围，但我们建议未来的研究评估不同 STHLM3 临界值对成本效益结果的影响。可以想象，更高的 STHLM3 截止值将导致更少的假阳性 STHLM3 结果，从而降低 STHLM3 组的成本。Nordstrom 等人最近的一项临床研究结果。2021 年支持这一论点，因为他们发现与 3 ng/mL 或更高的 PSA 相比，15% 或更高的 STHLM3 提供了相同的灵敏度来检测具有临床意义的癌症，并导致更少的 MRI 程序和更少的活检程序 [15 ]。然而，我们还注意到，自本研究开始以来，STHLM3 算法和基础检测已经过修订 [73 ]，因此 STHLM3 截止值不能直接与本研究中应用的值进行比较。

无法获得合适的数据是目前分析的主要局限之一，这也意味着对于诊断测试范围，敏感性和特异性数据之间可能存在的任何相关性都被忽略了。然而，尽管基于模型的分析是复杂临床领域的简化表示，但本研究中提供的数据和结果可能为早期决策提供信息。

败血症是经直肠活检后众所周知的潜在并发症。因此，决定在模型中包括这一特定的并发症。脓毒症的概率是使用 36 项原始研究的数据综合来估计的，并且由于报告的差异，我们决定在确定脓毒症的概率时包括报告为脓毒症、尿路感染/脓毒症或需要住院的严重感染的病例。该决定可能导致高估风险，从而高估成本。然而，与 2020 年丹麦经直肠活检后的最新住院统计数据相比，0.02 的败血症概率（95% CI 0.02-0.03）相对较低，后者在国家层面为 0.06 [74 ]]; 这最大限度地减少了概率被高估的可能性。此外，确定性敏感性分析发现败血症的概率对总体结果的重要性不大。

该研究使用医院的视角和宏观成本核算方法，对不同的诊断程序应用丹麦国家关税。采用这种方法的一个明显局限性是对具体活动的差异缺乏敏感性，微观成本分析可能会增加更详细的信息。然而，国家关税的使用是透明的，并使结果在不同环境下更具普遍性，这具有更大的相关性。

在确定最具临床相关性和成本效益的 PCa 诊断策略方面，需要进行更多研究。为了减少过度诊断、伤害和成本，未来的研究可能会涉及不同的协议，例如，欧洲泌尿外科协会新开发的风险适应早期 PCa 检测策略。除了成本效益分析之外，评估不同筛选策略的预算影响的研究可以提供与采用每种策略的财务后果相关的有用信息，这在决策环境中具有高度相关性。

5结论

与使用 PSA 测试作为 PCa 诊断的初始测试相比，STHLM3 测试显示出更高的增量有效性，但是需要额外的成本。结果对 STHLM3 测试的成本很敏感；因此，与 PSA 相比，较低的 STHLM3 测试成本将提高其成本效益。

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