汤善宏教授团队：布地奈德和泼尼松（龙）在自身免疫性肝炎治疗中的疗效比较

作者：李春燕、王雪、汤善宏

单位：中国人民解放军西部战区总医院

自身免疫性肝炎（AIH）治疗的首要目标是实现生化缓解，即血清氨基转移酶（ALT和AST）以及IgG水平均恢复正常。目前一线标准治疗方案为：泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤（Azathioprine AZA）或泼尼松（龙）单药治疗。布地奈德（Budesonide）作为第2代合成糖皮质激素，特点为肝脏首过清除率约90％，主要作用部位为肠道和肝脏，全身暴露剂量低，全身不良反应较少[1]。基于2010年德国Manns教授等在Gastroenterology上发表的多中心临床研究及一系列早期研究表明[2-3]：布地奈德联合AZA治疗方案较泼尼松联合硫唑嘌呤治疗具有更高或相似的生化缓解率。故2015年EASL自身免疫性肝炎临床实践指南[4]、2019年美国肝病研究协会自身免疫性肝炎实践指南[5]及我国2021自身免疫性肝炎诊断和治疗指南推荐[1]：布地奈德联合AZA可作为非重型急性AIH和慢性AIH的一线治疗方案，并且布地奈德可作为泼尼松的替代。

然而，2023年1月西班牙Díaz-González Á教授在Hepatology发表一项多中心回顾性研究表明[6]：布地奈德作为一线药物其有效性不及泼尼松，在转氨酶＜2×ULN患者中，使用布地奈德可能更受益。下面我们将对两项研究进行阐述并对为何导致其不同结果进行分析。

2010年德国汉诺威医学院Manns[2]等开展了一项前瞻性、随机双盲、多中心的II期临床试验，这项实验包括两个阶段。

第一阶段（前6月）：主要纳入非肝硬化转氨酶水平≥2×ULN 首次诊断为AIH的患者，分别使用布地奈德（前2周3mg/次，3次/d，后改为3mg/次，2次/d）和泼尼松（前2周40mg/d，后逐渐减量为10mg/d）都联合硫唑嘌呤（1-2mg/kg/d）。对两组生化缓解率（即血清ALT和AST水平在正常范围内且无类固醇特异性不良反应为标准）和药物不良反应发生率进行比较。

第二阶段：在第一阶段前3月达到生化缓解和在第6个月生化指标未得到缓解的患者中也可根据研究者的判断进入第二阶段。纳入第二阶段的这些患者均继续使用布地奈德（3mg/次，2-3次/d）联合硫唑嘌呤（1-2mg/kg/d）。

结果：在第一阶段中100例患者接受布地奈德，有47例达到生化缓解（47%），103例患者接受泼尼松治疗，19例患者达到生化缓解（18.4%）（P＜0.001）。不管是以性别、年龄＞18岁和＜18岁、转氨酶水平（≥4×ULN和＜4×ULN）、体重（≥60kg和＜60kg）及HLA DR3+和HLA DR4+分为不同亚组，布地奈德组实现生化缓解率均高于使用泼尼松组，并且布地奈德组不良反应发生率明显低于泼尼松组。

第二阶段中，最初随机给予布地奈德或强的松（龙）患者之间的生化缓解率没有显著差异，而类固醇激素不良反应发生率总降低了40%，其中87例由泼尼松转为布地奈德治疗中有39例不良反应降低（44.8%），87例一直使用布地奈德患者中有23例不良反应降低（26.4%）。

2023年，西班牙桑坦德Marqués de Valdecilla大学医院的Álvaro Díaz-González[6]等开展一项多中心、回顾性研究，这项研究主要纳入的也是首次诊断非重型急性AIH和非肝硬化性慢性AIH患者，比较105例接受布地奈德（中位剂量9mg/d）和276例接受泼尼松（龙）（中位剂量50mg/d）在任何时间、治疗6月、治疗12月后生化缓解率（即：转氨酶及IgG正常）和药物不良反应发生率。

布地奈德组和泼尼松组患者除基线AST(128 vs. 642 IU/L)，ALT (198 vs. 753 IU/L)，ALP (119 vs. 160 IU/L)，GGT (98 vs. 176 IU/L)，总胆红素(1 vs. 2.2 mg/dL)和铁蛋白 (150 vs. 253 ng/ mL)外，其余无显著差异。

结果：接受布地奈德和泼尼松治疗患者达到生化缓解的中位时间分别为3.1和4.9个月，在随访治疗6个月、12个月后泼尼松组和布地奈德组生化缓解率分别为：52% vs. 37%和72% vs. 49%。整个在随访结束时（中位随访时间：5.6年），泼尼松组的生化缓解率显著高于布地奈德组，分别为87% vs. 51%（P＜0.001）。但在转氨酶＜2×ULN患者中，两种药物治疗生化反应率相似（布地奈德组与泼尼松组生化缓解率：71.4% vs. 70.6%，P＝0.942）。泼尼松治疗不良反应发生率高于布地奈德治疗（24.2% vs. 15.9%，P＝0.047）。

为了更准确地评估不同治疗方法对实现生化缓解的影响，并最大限度地减少潜在的选择偏差，使用倾向性评分加权法中的逆处理概率加权法对两组进行基于个体化的标准化处理使两组具有可比性，其处理后仍发现不管是在治疗后6个月、12个月、整个随访结束，布地奈德组的生化缓解率都低于泼尼松组。

这两项研究得出不一致结果可能是由于试验的设计和主要终点生化缓解的定义不同引起。

首先：第一项研究定义生化缓解为：血清ALT和AST水平恢复正常范围且无类固醇特异性不良反应。而第二项研究定义生化缓解以ALT和AST及IgG水平在恢复正常范围。

其次：第一项研究中初始泼尼松使用剂量40mg/d，而第二项研究中的初始泼尼松使用剂量50mg/d。除初始治疗不同外，累计使用激素剂量也应该考虑到实验中。此外，两项研究均未对纳入的AIH患者是否合并其他免疫系统疾病进行分析，合并其他免疫系统疾病是否影响药物疗效目前未有研究。

最后，第一项研究主要比较在治疗后6个月布地奈德组与泼尼松组治疗疗效，对于长期结果和组织学随访治疗尚不清楚。

虽然这两项研究对比布地奈德和泼尼松疗效存在不同结果，但两项研究中布地奈德组治疗12月后生化缓解率（47% vs. 37%）具有相似性，并且布地奈德不良反应发生率均低于泼尼松是一致的，故不能否定布地奈德治疗AIH的有效性及安全性。对此我们应该探索哪些人群在什么时机接受布地奈德治疗更适宜。

对于第二项研究发现：在转氨酶＜2×ULN患者中，布地奈德和泼尼松治疗生化反应率相似，提示该药优先用于病情较轻的患者，对于急性或重症急性AIH不适用。

Peiseler[7]等通过回顾性分析30例因不能耐受泼尼松副作用而改用布地奈德和30例因泼尼松依赖而改用布地奈德的患者，这些患者改用布地奈德联合其他药物治疗后6月、12月、24月、36月后生化缓解分别33例（55%）、30例（70%）、21例（67%）和19例（70%）。通过该研究证实对泼尼松不耐受或依赖的患者，改用布地奈德治疗后可提高生化缓解率，故提出布地奈德可以作为AIH的一线治疗方案，适用于需长期应用糖皮质激素维持治疗的AIH患者，以减少副作用。

美国成人和儿童自身免疫性肝炎诊断和管理提出：使用布地奈德联合AZA可以考虑用于症状轻微或者担心激素副作用而影响用药依从性的AIH儿童。对于老年患者，尤其是可能存在骨质疏松或糖尿病的老年妇女患者，应用类固醇时应谨慎，必要时使用布地奈德联合硫唑嘌呤治疗。然而，对于合并其他免疫系统疾病的AIH，不适宜使用布地奈德。此外，因为布地奈德可通过肝硬化患者门静脉侧支循环直接进入体循环而失去首过效应的优势，同时有增加门静脉血栓形成的风险，故也不适合肝硬化和肝衰竭患者。对于布地奈德适用人群及使用时机需进一步研究。

参考文献

[1] 中华医学会肝病学分会.自身免疫性肝炎诊断和治疗指南(2021)[J].临床肝胆病杂志,2022,38(1):42-49.

[2] Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W,et al. European AIH-BUC-Study Group. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology. 2010 Oct;139(4):1198-206.

[3] Woynarowski M, Nemeth A, Baruch Y, Koletzko S, Melter M, Rodeck B, Strassburg CP, Pröls M, Woźniak M, Manns MP; European Autoimmune Hepatitis-Budesonide Study Group. Budesonide versus prednisone with azathioprine for the treatment of autoimmune hepatitis in children and adolescents. J Pediatr. 2013 Nov;163(5):1347-53.e1.

[4] Lohse AW, Chazouillères O, Dalekos G, et al. EASL clinical practice guidelines: autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015;63:971–1004.

[5] Mack CL, Adams D, Assis DN, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children: 2019 practice guidance and guidelines from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020;72:671–722

[6] Díaz-González Á, Hernández-Guerra M, Pérez-Medrano I,et al.Budesonide as first-line treatment in patients with autoimmune hepatitis seems inferior to standard predniso(lo)ne administration. Hepatology. 2023 Jan 3.

[7] Peiseler M, Liebscher T, Sebode M,et al. Efficacy and Limitations of Budesonide as a Second-Line Treatment for Patients With Autoimmune Hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Feb;16(2):260-267.e1.  

[8] Rizvi S, Gawrieh S. Autoimmune Hepatitis in the Elderly: Diagnosis and Pharmacologic Management. Drugs Aging. 2018 Jul;35(7):589-602.

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