学术前沿｜Nat Rev Gastroenterol Hepatol ：全球乙肝负担——现状、错失的机会以及行动呼吁

近期，发表于 Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology  期刊（IF =73.082）上的一篇综述指出：目前乙肝病毒感染的全球负担在医疗、社会心理和经济方面仍然是巨大的，乙肝的诊断率和治疗率较低，全球分别只有10%和2%。因此，倡导普遍筛查和接种疫苗，简化现有治疗标准，扩大抗病毒治疗适应证 ，以早日实现2030年消除病毒性肝炎的目标。 

一 全球乙肝病毒感染流行病学

根据WHO最新统计，全球HBsAg阳性率为3.8%，2019年有2.96亿慢乙肝患者。全球地区乙肝负担分布不均，约2/3的乙肝患者集中在西太平洋地区（1.16亿）和非洲地区（8100万）。2019年仍有150万新发感染病例，需要在2030年前减少90%（至17万），才能实现消除病毒性肝炎的目标。大多数新发感染在于人口稠密的非洲或亚洲国家/地区，这些国家/地区的乙肝疫苗接种率较低。  

二 HBV相关肝硬化和肝癌的死亡率

2019年全球疾病负担（GBD）数据表明，2019年估计有33.1万人死于HBV相关肝硬化和慢性肝病，与前十年相比没有显著变化。HBV相关肝硬化的死亡率在全球范围内存在较大差异，具有与HBV流行率相似的地理分布。据估计，2019年全球HBV相关肝硬化的年龄标准化死亡率（ASDR）为4.03/10万人。  

2010—2019年，全球HBV相关肝癌的年龄标准化发病率（ASIR）上升，年均变化为0.23%（95%CI：0.17~0.29%）。据GBD估计，全球HBV相关肝癌的ASDR估计为2.31/10万人。2010—2019年，全球HBV相关肝癌的ASDR估计下降（年均变化为-0.20%；95%CI：-0.31%至-0.09%）。然而，死亡总人数估计在同一时期增加了23%。年龄调整后的死亡率与死亡总数之间的差异可能部分归因于HBV感染者的老龄化导致。  

三 减轻乙肝负担的措施与不足 1 预防母婴传播  

为了减轻全球乙肝病毒负担，阻断母婴传播是至关重要的。通过为所有新生儿接种乙肝疫苗来抵抗乙肝病毒，新生儿应在出生后尽快接种第一针疫苗。乙肝免疫球蛋白（HBIG）可用于HBV垂直传播的新生儿的预防感染和HBV DNA水平较高（> 2×105 IU/mL）的围产期孕妇的治疗。

此外，建议对感染了乙肝病毒且病毒载量较高的孕妇在妊娠晚期进行抗病毒治疗，因为即使在婴儿出生后及时并完全接种疫苗，也有可能实现突破性传播。除采取乙肝疫苗预防外，抗病毒治疗对于进一步预防母婴传播是安全有效的，并已被各大指南和世界卫生组织推荐。

2 早期诊断、适当治疗和疾病监测  

早期诊断、适当的抗病毒治疗和积极监测临床并发症是减轻乙肝疾病负担的关键。目前，乙肝的诊断和治疗现状与2030年消除乙肝的目标相距甚远。迄今为止，全球只有10%的HBV感染者被确诊或知道自己的感染状况，而在撒哈拉以南非洲等地区更低，只有1%的HBV感染者知道自身状况。即使是像美国这样的高收入国家，2005 - 2014年的乙肝诊断率也仅为19%。虽然过去十年取得了一些进展，但仍未达到目标。例如，居住在北京的HBV感染患者的诊断和护理比例从2010年的4.8%上升到2018年的16.6%。

目前用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物包括干扰素α和核苷类似物，这两种药物均已被证明可有效改善患者的临床疗效。依据现有的指南，对于病毒复制活跃和/或严重肝损伤的慢乙肝患者，建议进行抗病毒治疗。对于其他患者，治疗适应证通常由肝纤维化（肝硬化）的严重程度、HBeAg 状态、血清 HBV DNA、谷丙转氨酶（ALT）升高以及年龄和家族史等其他因素决定。2021年的一项荟萃分析，全球估计约20%的乙肝病毒感染者（符合任一指南的标准）需要接受抗病毒治疗。然而，2019年2.96亿HBV感染者中只有660万人（2%）得到了治疗。尽管在过去十年中取得了一些进展，但预计至 2030 年，符合条件的患者治疗率很难达到80%以上。

当前治疗率低是由于对乙肝病毒感染患者的护理级联中存在多个缺口，患者若无法确诊就得不到相应的护理和治疗。此外，确诊的患者往往因为评估不充分而得不到充分的治疗，存在的困难之一可能在于缺乏一致且易于遵循的实践指南。

表 各大指南对HBV感染者的抗病毒治疗标准  

因现行指南的不足加上对有临床并发症风险的乙肝患者的治疗不足，加剧了患者远期不良结局的发生。例如，一项韩国多中心回顾性研究发现，应用亚太肝病协会、美国肝病协会和欧洲肝病协会推荐的现行治疗标准分别漏诊了64%、 46%和34%的患者，这些患者随后进展为肝癌。  

此外，目前的指南依赖于乙肝病毒感染自然史不同阶段的概念来选择患者进行抗病毒治疗。然而临床上的患者可能并不完全符合特定的阶段。例如，在一项国际队列研究，共3366例未治疗的无肝硬化的HBV患者，39%的患者不符合特定阶段的定义。在长达10年的观察期内，这些患者中有一半以上（53%）仍处于不确定状态。值得注意的是，这些持续不确定期的患者发生肝癌的风险比非活动性乙肝病毒感染者高出14倍。  

然而，非活动性乙肝病毒感染者仍有疾病进展风险甚至肝硬化和/或肝癌。在一项来自北美和亚太地区的多中心回顾性队列研究中，年龄 > 50岁且未治疗的男性非活动性HBV感染者的肝癌年发病率超过0.2%。感染乙肝病毒的人可以通过接受肝癌监测来改善他们的预后，以便在尽可能早的阶段发现恶性肿瘤。   

四 消除乙肝需要立即行动 1 预防乙肝病毒感染  

普及婴儿乙肝疫苗接种是消除乙肝病毒的基石。除此之外，有必要对所有孕妇进行产前筛查，尤其是对于HBsAg阳性的母亲需要进一步评估母婴传播的风险。对于血清HBV DNA > 2×10 5  IU/ml的孕妇应在妊娠晚期接受抗病毒治疗，以防止免疫预防失败。

接种乙肝疫苗对成年人预防感染同样是安全有效的。因此，主张为所有易感人群补种疫苗，尽可能减少乙肝病毒感染的发病率和死亡率。实施疫苗补种需要了解个人的易感性，因此，建议结合普遍筛查策略。最新研究数据表明，普遍筛查和补种疫苗的联合策略在乙肝病毒“高流行”国家（如中国）和“低流行”国家（如美国）均具有良好的成本效益。

预防母婴传播的途径

2 扩大抗病毒治疗，改善乙肝患者的远期结局  

提倡扩大抗病毒治疗范围，简化标准以最大限度提高现有抗病毒治疗的临床疗效。 建议对于HBsAg阳性并伴有终末期并发症（如肝硬化和肝癌）的患者，无论 HBV DNA 是否存在或水平如何，均应进行治疗。

此外，对于所有血清HBV DNA > 2,000 IU/mL处于病毒复制活跃期的成年人且进一步发现存在以下任一危险因素： ALT升高（包括轻度）、年龄≥ 40岁、临床上有显著的肝纤维化和肝癌家族史，建议进行抗病毒治疗。 在乙肝病毒感染的早期阶段开始抗病毒治疗可以有效防止疾病的进展，并且具有成本效益。

预防乙肝病毒感染者的水平传播和改善其临床结局  

五 总结

总而言之，乙肝病毒感染的全球负担在医疗、社会心理和经济方面仍然是巨大的，并且在不同地区、国家和社区之间存在严重差异。简单的筛查、有效的疫苗和耐受性良好的抗病毒治疗是可行的，但未得到充分利用。消除乙肝病毒的道路是漫长的，目前的步伐缓慢且在不同地理区域甚至同一地区内的不同社区和人群之间不一致。因此，提倡普遍筛查和补种疫苗，简化治疗标准，扩大抗病毒治疗适应证，并进一步研究和倡导，将乙肝病毒的医疗、身体和心理负担降至最低。   

参考文献: 

Hsu YC, Huang DQ, Nguyen MH. Global burden of hepatitis B virus: current status, missed opportunities and a call for action [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023.  

来源：雨露肝霖