基因&用药 ‖ HER2 ADC药物在胃癌中的研究进展-下

上期介绍了HER2 ADC药物T-DXd（DS-8201）在胃癌中的研究进展，今天我们介绍一下HER2 ADC种靶向药物维迪西妥单抗（RC48）和ARX788在胃癌中的研究进展。

作为国内唯一获批的用在胃癌中的HER2 ADC药物，NMPA批准维迪西妥单抗适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，并进入2022版CSCO指南推荐。

维迪西妥单抗是我国首个自主研发的ADC药物，由针对HER2靶点的迪西妥单抗和细胞毒药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联而成。

HER2在胃癌中的获批基于一项单臂II期C008研究临床试验数据，旨在评估RC48在HER2过表达、局部晚期或转移性胃癌或胃食管结癌患者中的疗效和安全性。主要终点是由独立审查委员会评估的客观缓解率(ORR)。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、反应持续时间、进展时间、疾病控制率和安全性。

研究数据显示：对于≥2线标准治疗失败的HER2 IHC2+/3+晚期胃癌患者，抗HER2 ADC药物治疗的ORR达到24.8%，DCR为42.4%，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月。安全性方面，主要AE为血液学毒性，药物相关≥3级治疗出现不良事件（TEAE）发生率为32%，无治疗相关死亡。

此外，RC48正在胃癌中进行的相关临床试验还有，RC48联合呋喹替尼针对晚期二线胃癌患者、RC48联合S-1针对晚期一线HER2低表达（IHC 2+/ISH-）胃癌患者和RC48联合PD-1及卡培他滨在新辅助阶段的疗效与安全性。

ADC药物具有独特的作用机制，兼具抗体的高特异性和细胞毒素的高抗肿瘤活性，是近年来肿瘤领域研究的热点。除了T-DXd（DS-8201）和维迪西妥单抗，ARX788也在胃癌中取得了重要研究成果。

ARX788是由曲妥珠单抗和微管蛋白聚合抑制剂AS269偶联而成，是我国自主研发的新型HER2靶向ADC药物。2021年3月，获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。其主要临床研究ACE-Gastric-01是一项针对曲妥珠单抗经治HER2阳性晚期胃癌患者的Ⅰ期剂量扩展试验，截至2021年4月7日，经ARX788治疗的ORR为37.9%，DCR为55.2%，DoR为8.4个月。中位PFS和OS分别为4.1个月和10.7个月。

2022年ESMO大会中更新的Ⅰ期研究数据显示，在接受2.5mg/kg Q3W的ZW49治疗的11例HER2阳性晚期胃癌患者中，ORR为26%，DCR为72%。目前，ARX788单药二线治疗HER2阳性晚期胃癌的国际多中心、随机、开放、阳性对照的Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究（CTR20211583）正在全球范围开展。

总体而言，与传统的化疗药物或单抗类药物相比，ADC作为强效细胞毒药物和单克隆抗体的复合物，具有“精准靶向、强效杀伤”的优势，表现出了“1+1＞2”的效果。期待这些ADC更多的数据公布，为HER2阳性胃癌治疗添加新曙光。

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