【医药.invest】重回焦点，仍有隐忧？TIGIT赛道再掀风浪，百济神州、信达、默沙东、BMS各自追找出口

导读

近日，罗氏在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，汇报了PD-L1+VEGF+TIGIT联合疗法针对治疗肝癌的最新临床数据，为历经坎坷的TIGIT靶点带来新的希望。败也罗氏，成也罗氏，或许是受次消息的影响，TIGIT赛道的一众Biotech股价一度被直线拉升，TIGIT靶点重回“C”位。

为何「死磕」肺癌？

对于拥有重磅肿瘤学“三驾马车（美罗华®、赫赛汀®和安维汀®）”的Roche，紧随百时美施贵宝（BMS）、默沙东的步伐，开发出免疫检查点抑制剂Tecentriq®（T药，阿替利珠单抗）。但是，相比于K药（帕博利珠单抗）、O药（纳武利尤单抗）合计超过290亿美元的战绩，这款PD-(L)1抑制剂的表现明显逊色不少。

癌细胞释放肿瘤抗原时，癌症免疫周期（CIC，左图最内圈）已经开始，而癌细胞的死亡会进一步诱导其他肿瘤抗原的释放，从而启动更多的癌症免疫周期。这些负反馈回路已被癌细胞利用来逃避抗癌免疫（中圈）。同时，免疫系统发展出【负反馈回路】来避免过度的抗病原体反应，癌细胞利用【负反馈回路】来“躲避”癌症免疫治疗（中圈）。

*DC=树突状细胞；GM-CSF=单核-巨噬细胞集落刺激因子；TLR= Toll样受体；STINGS=干扰素基因刺激蛋白；A2AR=腺苷A2A受体；IL=白介素；BiTE=双特异性抗体的一种类型

细胞程序性死亡受体1（PD-1）和细胞程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂展现出的治疗效果使得免疫检查点抑制剂（ICIs）成为IO领域的研究焦点。区别于传统手术、放化疗和靶向治疗，ICIs尝试调控患者自身的免疫系统来实现抗肿瘤作用。

尽管Roche并未在PD-(L)1赛道抢占先机，却通过收购获得的全资子公司Genentech，引领了下一个免疫检查点抑制剂（ICIs）的研发。得益于Genentech这个巨大的研发资源宝库，罗氏获得了曾经被尘封的TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain）。

与PD-1相对单一的信号级联反应不同，TIGIT通过多种机制潜在地抑制固有免疫和适应性免疫。TIGIT抗体不仅阻断TIGIT/PVR（CD155和CD112，肿瘤过度表达）信号通路，同时能够解除肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、自然杀伤（NK）细胞和调节性T细胞（Tregs）的抑制。

在肿瘤领域，较为理想的成药靶标通常会有一个“代表作”，比如黑色素瘤之于PD-1（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗的首个适应症），尿路上皮癌之于PD-(L)1，乳腺癌之于HER2（重磅药物Enhertu®）。而对于TIGIT，罗氏首次披露的Tiragolumab积极数据针对非小细胞肺癌（NSCLC）；跟进速度最快的两家药企，Merk（Vibostolimab）和BMS（Domvanalimab）同样选择首战NSCLC。

那么，无论是在抗肿瘤药物研发方面颇具功力的3家MNC药企，还是快速杀进赛道的百济神州和信达生物等Fast Follower，为何无一例外的选择“押注”NSCLC。笔者认为可能有以下考量因素：

1. 商业化考量

2023年美国预计有超过12万患者死于肺癌，这几乎是结直肠癌（第二大致死癌种）的2.5倍。其中，NSCLC占比80%~85%，仅约30%的病例初次诊断为“可切除的早中期NSCLC”。“K药”销售额的强劲增长，NSCLC适应症贡献了不少力量。

2. 支撑性理论

东边不亮，西边亮，研发团队并未在原本的关注方向（红斑狼疮等自免疾病）寻得突破口，TIGIT却被发现在“抗癌主力军”NK（自然杀伤）细胞表面高度表达。基于非小细胞肺癌组织样本的研究验证了“TIGIT抑制抗肿瘤杀伤性T细胞（CD8+T，癌症的免疫反应中起着关键作用）的抗肿瘤活性”。

三大MNC接连折戟，谁能一战？

*MNC梦碎

在梦开始的地方—CITYSCAPE试验（见上图）中，入组PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者（一线治疗，未接受过化疗）。在PD-L1高表达（肿瘤比例评分TPS≥50%）患者中，与PD-(L)1抑制剂单药治疗相比，添加TIGIT抗体Tiragolumab将客观缓解率提升了42%（69% VS 24%），使得疾病进展或死亡的风险降低了71%（HR=0.30）。

但是，这项II期研究曾经让FDA授予突破性疗法认定（BTD）的“高光”数据，并未能够在III期研究中重现。针对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的SKYSCRAPER-02研究，【Tiragolumab+PD-L1+化疗】的中位无进展生存期（mPFS）比安慰剂还少了0.2个月（5.4个月 VS 5.6个月）。而SKYSCRAPER-01研究，受试者同样为PD-L1高表达的NSCLC患者，与一线单药疗法相比，添加TIGIT抗体Tiragolumab做出的4倍PFS数据（II期CITYSCAPE）不见了。

默沙东拿到手的几项数据同样尴尬，在NSCLC领域，TIGIT抗体Vibostolimab被安慰剂“暴打”两次。默沙东启动了2项Ib期试验，其中一项针对的是“经PD-(L)1治疗后进展的NSCLC患者”。

阴性驱动基因（无法使用靶向疗法）+经治疗，在这类难治性患者中获得的客观缓解率（ORR）确实会比较低。但是，联用效果比单药疗法更低（ORR：7% VS 5%）却意味着，临床阶段和临床前模型给出的数据不一致，难以为后续的临床开发提供有效的指导信息。

默沙东并没有放弃，而是选择加难度！KeyVibe-002试验直接挑战“经免疫疗法和铂类双药化疗后进展”的NSCLC患者。治疗组选择“复方制剂MK-7684A（Vibostolimab+K药）联合多西他赛”，而对照组则是多西他赛单药，“3打1”同样没获得PFS的统计学差异，数值上还比安慰剂组低。

目前默沙东仍然对自家的PD-1+TIGIT抑制剂保持信心，不包括KeyVibe-002在内，已经启动四项针对“K药Keytruda+Vibostolimab”组合疗法的关键性肺癌试验。

与默沙东相比，BMS干脆决绝不少。针对IV期未接受全身抗癌治疗的NSCLC患者，II期临床直接上“O药+Y药+TIGIT抑制剂BMS-986207”三联方案，结果结果未披露前，研究已经终止。目前已经看不到BMS-986207针对肺癌（Lung cancer）的试验正在开展了。

*肺癌还有戏吗

近期，吉利德/Arcus Biosciences公布II期Arc-7研究（NCT04262856，一线治疗）的更新数据。这项研究共入组150例PD-L1高表达（TPS≥50%）且EGFR/ALK野生型的NSCLC患者，1:1:1随机分组，受试者分别给药Etrumadenant（A2a/b受体拮抗剂）+TIGIT抗体Domvanalimab（Dom）+PD-1抑制剂Zimberelimab（Zim）、Dom+Zim二联和Zim单药。

此次的Arc-7研究数据，相比于半年前公布的初步数据，Dom+Zim二联疗法较为关键mPFS数据略有些滑坡。官方新闻稿中，仅仅提及“demonstrated sustained，clinically meaningful improvements”，但是吉利德/Arcus方面并未阐明双联或者三联组合的数据对比单药疗法具有统计学方面的意义。现在看起来，三联疗法的必要性让人怀疑，Dom+Zim二联的临床疗效还被放在盲盒中。

非小细胞肺癌（NSCLC）关键研究进展（非“头对头”对比）

Tiragolumab单药治疗NSCLC的Ia期临床数据中，极低的客观缓解率（ORR）几乎宣告：单药临床疗效并不理想，TIGIT的临床疗效突破需要采用协同用药策略，这意味着各家手中的PD-(L)1抑制剂或许就是破局之道。

那么PD-1究竟能否拯救TIGIT？至少在肺癌适应症领域“不容乐观”，NSCLC有望成为Tecentriq的利基市场，可是罗氏的TIGIT效果不佳；吉利德/Arcus拥有 “活跃度较高”的TIGIT抗体，但PD-1抗体几乎没有水花。Keytruda作为单药疗法的金标准，也是唯一在II期阶段遭遇失败的。而GSK，即使是Jemperli“头对头”击败K药，致力于推动TIGIT合作项目的首席科学官拂袖而去，未来能否启动【Jemperli+EOS-448】临床研究犹未可知。

对于肺癌适应症而言，治疗格局中的金标准—K药，是TIGIT+PD-(L)1联合疗法必须跨越的坎。Ib期AdvanTIG-105研究中，针对PD-L1 TC≥50%的高表达人群，百济神州的TIGIT抗体（欧司珀利单抗）获得的ORR达到71.4%（与Arc-7研究同为一线治疗）。

如果欧司珀利单抗在肺癌领域交出好成绩，那不仅仅意味着在TIGIT赛道的大获全胜，自家的替雷利珠单抗甚至可能弯道超车K药、O药。

毕竟，在百济神州的另一块重要版图：血液肿瘤，被视为种子选手的BCL-2，除非能够续写BTK头对头成功的神话，否则按照当下的研发进度，要在亚盛、艾伯维等一众玩家中脱颖而出，还需要靠一些运气。而在免疫治疗领域，自家的PD-1自带“基药属性”，内卷带来了价格下行，倘若TIGIT足够优秀，搭配销售也是一种策略。

绝地求生or回光返照

作为TIGIT领域的先行者，Roche不再「死磕」肺癌，而是选择在肝癌领域寻求突破。本次公布的MORPHEUS-Liver研究（Ib/II期）针对“局部晚期或转移性肝细胞癌（uHCC）”，试验组40例给药“TIGIT抗体Tiragolumab +PD-(L)1抑制剂Atezolizumab +VEGF单克隆抗体Bevacizumab”，对照组给药Atezolizumab +Bevacizumab组合（即T+A方案）。

考虑到Tiragolumab在II期试验（CITYSCAPE研究）中已经展现过“主角光环”，相比于 IMbrave150研究，T+A方案在MORPHEUS-Liver研究中的表现似乎有些失常。【三联疗法】的大幅胜出并不让人觉得十分踏实，过小的样本量为这款产品的临床应用前景增添了不确定性。

除了肝癌领域，百济神州和BMS在其他治疗领域也取得一定进展。参照替雷利珠单抗的治疗数据（RATIONALE 305研究），针对IV期胃癌或胃食管交界处（GEJ）癌症，百济神州公布的【TIGIT+PD-1+化疗】早期数据是目前最理想的（mPFS：8.2个月）。

BMS依旧执着于免疫叠叠乐，免疫疗法并未在卵巢癌领域取得显著进展，在铂类耐药上皮性卵巢癌患者中，K药的响应率约8%。

而BMS公布了“BMS-986207 + O药 + PVRIG抑制剂COM701”治疗铂耐药卵巢癌（未接受过免疫疗法）的I/II期试验结果，总体缓解率（ORR）达到20%，对于有响应的患者，疾病控制率（DCR）为45%。

单药无效但组合有效的例子在药物研发领域并不少见，已经完成商业转化的LAG-3便是其中之一，当然也有IDO抑制剂等经典失败案例，创新药研发本就九死一生。

目前TIGIT在肝癌适应症的应用并不能因为一项II期临床变得完全明朗。究竟是成为下一个“LAG-3”还是步IDO抑制剂的后尘，还需要更多的大样本容量的临床研究验证。

参考文献：

1. Rui S, Kong X, Liu J, et al. The landscape of TIGIT target and clinical application in diseases. MedComm-Oncology. 2022;e18. doi:10.1002/mog2.18

2. Rotte A, Sahasranaman S, Budha N. Targeting TIGIT for Immunotherapy of Cancer: Update on Clinical Development[J]. Biomedicines. 2021 Sep; 9(9):1277.

3. Beatriz Wills, et al. Treatment of Complications from Immune Checkpoint Inhibition in Patients with Lung Cancer[J]. Curr Treat Options Oncol. 2018 Aug 13;19(9):46.

4. Attili I, Passaro A, de Marinis F. Anti-TIGIT to overcome resistance to immune checkpoint inhibitors in lung cancer: limits and potentials[J]. Annals of Oncology (2021)

5. Arlene H Sharpe. Introduction to checkpoint inhibitors and cancer immunotherapy[J]. Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):5-8. 

6. Kenji Chamoto, et al. Insights from a 30-year journey: function, regulation and therapeutic modulation of PD1[J]. Nat Rev Immunol. 2023 Apr 25.

7. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17-48.

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