学术先声丨ASCO 2023 先声诊断学术成果特辑Vol. 1

作为全球肿瘤领域最具权威的学术交流盛会，每年的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会都备受瞩目。2023年ASCO年会已于2023年6月2日至7日在芝加哥以线上线下形式成功举办。全球一流的肿瘤学专家齐聚一堂，共同关注国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤诊疗技术。    

先声诊断携手多家知名医院的多位临床专家，展示最新的肿瘤临床研究成果，共有34项摘要入选ASCO 2023，其中包括8项poster成果，和26项online成果。《学术先声》栏目将为大家陆续分享解读本次入选的重磅研究成果。

研究者：中国医科大学附属盛京医院  邢飞教授

研究例数：974例

摘要编号：526   

背景: 21基因（Oncotype Dx）、PAM50（Prosigna）和基于中国人群的28基因（RecurIndex，瑞可盈）已经被证实可为激素受体阳性、HER2阴性的早期乳腺癌症（EBC）患者远处复发风险提供预后信息。本研究主要比较了东西方乳腺癌患者基于不同的多基因检测和基因表达谱的预测性能差异。                    

方法: 基于Affymetrix U133平台，分析来自GSE20685（n=327）、GSE45255（n=95）的东方人群和GSE25066（n=508）、GSE45255（n=44）的西方人群基因表达和风险评分的差异。分别根据21基因复发评分（RS）[低（0-10）、中（11-25）、高（26-100）]和PAM50 ROR-S评分[低（0-40）、中（41-60）、高（61-100）对患者进行分层。对于28基因，采用远处复发指数（RI-DR）33截断值将患者分为高、低风险两组。

结果: 西方人群的RS（85.9 vs. 65.5，p＜0.001）和ROR-S（57.4 vs. 53.7，p＝0.034）评分显著高于东方人群。28基因风险组在东西方人群中的分布差异显著，西方人群高风险比例较高（10.5% vs. 6.6%，p＝0.035）（表1）。与Oncotype Dx RS (96% vs. 75%, p < 0.001)和PAM50 ROR-S (93% vs. 72%, p < 0.001)比较，基于28基因分层的东方低风险患者无远处转移生存（DMFS）率显著高于高风险患者（80% vs.52%，p＜0.001）（图1）。基因表达分析显示，东方人群YWHAB、SF3B5、CKAP5和DDX39A表达显著高于西方人群，但多数来自21基因和ROR-S的基因在西方人群中表达更高。

结论: 21基因和PAM50在EBC预后预测方面表现良好，且模式相似。由28基因分层的东方高风险患者DMFS率明显低于21基因和PAM50，表明由28基因分层的高风险人群化疗获益显著。总而言之，28基因在东方人群预后预测方面表现较好，是一种更适合东方乳腺癌症患者的风险评估工具。

表1. 东西方乳腺癌患者临床信息比较，n(%)

图1. 基于28基因（1A）、Oncotype DX（1B）和ROR-S（1C）分层的东西方不同风险乳腺癌患者的DMFS比较

研究者：东方肝胆医院  袁振刚教授

研究例数：30例

摘要编号：4086

背景: 胆道肿瘤（BTC）的预后不尽如人意，且BTC患者接受免疫联合化疗疗效相关的生物标志物还未得到深入探索，筛选免疫联合化疗获益人群还需进一步明确。本研究旨在确定免疫检查点抑制剂信迪利单抗联合吉西他滨和顺铂（GemCis）在晚期 BTC 中的疗效、安全性及生物标志物的探索。

方法：在这项单臂、II 期临床研究中（ChiCTR2000036652），具体治疗方案和研究设计见图1。主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点是客观反应率 （ORR）、无进展生存期 （PFS） 和疾病控制率（DCR），使用 RECIST V.1.1 进行评估。此外，通过对患者基线标本进行DNA、免疫微环境特征（RNA）等多组学差异分析。

结果：2020年8月至2022年5月期间入组了30名患者。中位随访时间、OS 和 PFS 分别为 12.3 个月（95% 置信区间 [CI]：9.1–16.0）、15.9 个月（95% CI：8.6–未达到）和 5.1 个月（95% CI：4.3–8.7），其中 36.7% 的患者达到了病理客观缓解。最常见的 3 级或 4 级治疗相关不良事件是血小板减少症 （33.3%），无死亡报告或意外安全事件。生物标志物分析表明，同源重组修复途径基因突变（中位PFS：9.8 vs. 4.5 个月，p = 0.023；OS：未达到 vs. 9.0 个月，p = 0.014；ORR：77.8% 与 19%，p = 0.004） 或染色质重塑基因功能丧失突变（中位PFS：8.7 vs. 4.2 个月，p = 0.021；ORR：63.6% vs. 21.1%，p = 0.046）的患者具有更好的临床反应和更长的生存期。此外，肿瘤免疫微环境的分析显示，3基因效应T细胞标签（中位PFS：7.8 vs. 4.3 个月，p = 0.02；ORR：64.2% vs. 7.1%，p = 0.004）及18基因炎性T细胞标签（中位PFS：8.6 vs. 4.3 个月，p = 0.01；ORR：64.2% vs. 7.1%，p = 0.004）的高评分与ORR获益及PFS改善显著相关，与OS获益无关。此外，我们的研究结果首次强调了肥大细胞在 BTC 免疫化疗中的不良预测价值。

结论：免疫联合化疗（信迪利单抗联合GemCis）作为晚期 BTC 患者的一线治疗显示出潜在的抗肿瘤活性和可接受的安全性。此外，多组学潜在的预测性生物标志物已确定并需要进一步验证。

图1. 研究设计

研究者：南京大学医学院附属鼓楼医院  杜娟教授

研究例数：25例

摘要编号：4159

背景：胰腺癌是一种切除率低、预后差的致命性恶性肿瘤，本研究旨在评估一种新型术前治疗模式对局部晚期（LAPC）或临界可切除胰腺癌（BRPC）患者的患者疗效及生物标志物探索。                    

方法：2020年5月至2021年10月期间，29 名患者参加了该研究（ II期临床研究ChiCTR2000032955），其中 25 名患者被纳入意向治疗分析。治疗期间先行 AG（3周方案）化疗+PD-1 单抗治疗 2 周期，后复查 CT 评估疗效，若无进展则继续原方案药物治疗的同时行SBRT+SIB 大分隔加局部加量的放疗，放疗剂量为 PGTV: 50Gy/10f，PTV: 30Gy/10f。4 周期药物治疗结束后行影像学检查评估疗效，经胰腺肿瘤多学科团队讨论评估有无手术指征。符合根治性手术条件的患者转至外科行手术切除，术后行 AG化疗+PD-1 单抗辅助治疗 2-4 周期，后行定期随访。初次治疗前（T1）、2周期治疗后（T2）、4周期治疗后/术前（T3）及术后（T4）分别采集患者外周血进行肿瘤标记物和先声诊断ctDNA动态检测（图1）。

结果：每两个周期研究者根据RECIST 1.1标准评估疗效。15名（60%）患者的最佳疗效评价为部分缓解（PR），10名（40%）患者为疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）为100%。10例切除的患者中有2例获得病理完全缓解，1例患者获得主要病理缓解。mPFS、12个月PFS率和12 个月OS率分别为13.7个月（95% CI：11.7–NR）、64%（95% CI：47.6%–85.8%）和 72%（95% CI：56.3%–91.9%）。3级或更高级别的不良事件有贫血 （8%）、血小板减少症（8%）和黄疸（8%）。ctDNA检测分析结果表明，在第一次临床评估和基线之间，最大体细胞变异等位基因频率（maxVAF）下降 >50% 的患者具有更好的生存获益和临床应答（PFS：20.03 vs. 10.32 个月，p= 0.024；OS：未达到 vs. 13.47 个月，p=0.024；ORR：90% vs. 35.7%，p= 0.013）。此外，maxVAF下降（>50%）与术前治疗后的手术率（70.0% vs. 21.4%；p=0.035）显着相关（图2）。

结论：对于LAPC或BRPC患者，抗PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合AG化疗后同步SBRT和SIB显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

多组学潜在的预测性生物标志物已确定并需要进一步验证。                    

图1. 患者招募流程图                    

图2. 按ctDNA的VAF变化分层的患者PFS（A：T1-T2 maxVAF下降；B：T1-T2 meanVAF下降；C：T1-T2 maxVAF下降大于50%）和OS（D：T1-T2 maxVAF下降大于50%）的Kaplan-Meier曲线，ctDNA的mVAF下降幅度（T1-T2）大于50%与ORR（E）获益和手术率（F）有显著相关性                              

研究者：山东省立医院  戴洪海教授

研究例数：628例

摘要编号：4521

背景：KDR（激酶插入区域受体）是介导VEGF（血管内皮生长因子）配体所引发的信号转导的最重要的VEGF受体。VEGF信号可以激活血管生成，在肿瘤生长、转移和治疗反应中发挥关键作用。本研究探讨了KDR突变与其对膀胱癌患者免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的关系。

方法：为了探索KDR突变与膀胱癌患者ICIs疗效的关联，我们收集了MSKCC队列中215名接受ICIs（PD-(L)1和/或CTLA-4抑制剂）治疗的患者的临床和突变数据。从UCSC Xena获取了TCGA数据库中413个样本的基因表达数据和全外显子组突变数据，以分析KDR突变和KDR野生型肿瘤之间潜在生物学机制的差异。TMB被计算为每兆碱基体内体细胞非同义突变的总数。CIBERSORT应用于推断TCGA晚期膀胱癌中22种免疫细胞类型的比例。

结果：                          

1. 在MSKCC队列中，我们观察到5.6%（12/215）的样本有KDR突变。生存分析显示，KDR突变患者的总生存期（OS）比野生型患者长（风险比(HR) = 0.27，95% CI: 0.07-1.09，logrank检验P=0.048）；中位OS（未达到 vs 15个月）。

图1. MSKCC队列中，KDR突变组与野生组患者免疫治疗生存情况

2. 在MSKCC和TCGA队列中，KDR突变组的TMB高于野生型组（P<0.05）。

图2. KDR突变与TMB之间的关系（左：MSKCC队列；右：TCGA队列）                          

3. 在TCGA晚期膀胱癌的22个免疫细胞亚群分析中，B细胞、浆细胞和M1巨噬细胞在KDR突变肿瘤中显著富集（所有P<0.05）。

图3. KDR突变组与野生组22种免疫细胞浸润情况对比                          

结论：总而言之，在接受ICI治疗的膀胱癌中，KDR突变与延长的OS、更高的TMB和激活的抗肿瘤免疫有关，这表明KDR突变可能作为指导膀胱癌ICI治疗的潜在生物标志物。

END 

撰写丨医学

编辑、排版丨SX 

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