机器人辅助根治性前列腺切除术中的性勃起神经重建（蜘蛛丝）：首次在男性中的可行性分析

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Harke, N.N., Strauss, S., Peters, I. et al. Spider silk erectile nerve reconstruction in robot-assisted radical prostatectomy: a first-in-men feasibility analysis. World J Urol 41, 1481–1487 (2023). https://doi.org/10.1007/s00345-023-04427-7

探讨介入用于机器人根治性前列腺切除术（RARP）患者勃起神经重建的安全性和可行性。

方法

来自Nephila edulis的大壶腹拉索用于蜘蛛丝神经重建 (SSNR)。在保留单侧或双侧神经的情况下切除前列腺后，将蜘蛛丝放置在神经血管束部位。数据分析包括炎症标志物和患者报告的结果。

结果

6 名患者接受了带有 SSNR 的 RARP。50%的病例仅进行单侧神经保留，3例可进行双侧神经保留。蜘蛛丝导管的放置很顺利，蜘蛛丝与周围组织的接触大部分足以与解剖束的近端和远端稳定连接。炎症标志物在术后第 1 天达到峰值，但在出院前稳定下来，整个住院期间无需抗生素治疗。一名患者因尿路感染再次入院。三名患者报告说三个月后勃起足以穿透，在双侧和单侧神经保留 SSNR 后勃起功能持续改善，直到 18 个月后的最后一次随访。

结论

在对具有 SSNR 的第一个 RARP 的分析中，证明了一种简单的术中处理，没有重大并发症。虽然该系列提供的证据表明 SSNR 是安全可行的，但仍需要一项具有长期随访的前瞻性随机试验，以确定由于蜘蛛丝定向神经再生而进一步改善术后勃起功能。

介绍

维持尿失禁和效力是根治性前列腺切除术的主要目标 [ 1 ]。然而，尽管手术技术和术后治疗有所改进，但相当一部分接受根治性手术的前列腺癌患者将面临永久性的术后勃起功能受损。保留双侧神经的解剖似乎是有益的，但 (a) 这不能用于不利的肿瘤星座和前列腺外扩展的风险 [2]和(b) 牵引和对保留的神经血管束使用烧灼仍然会引起神经损伤和神经失用症 [ 3]. 为了改善由于勃起恢复受限或缺乏而导致的术后生活质量即将下降，描述了多种保护或替代神经血管束的技术 [ 4、5 ]。受体神经移植的启发，在 2000 年代初，腓肠神经移植物被用于重建牺牲的自主海绵体神经。然而，特别是在单侧神经保留或广泛切除前列腺周围组织的患者中，研究显示了不同的结果[ 6、7 ]。

在过去的几年中，蜘蛛丝已成为一种有前途的新型生物材料，它支持神经再生，作为施旺细胞轴突生长和迁移的指导结构 [ 8 ]。蜘蛛丝的特点是高韧性和弹性，与其他用于神经再生的生物工程材料如外科缝合材料（例如，聚二恶酮单丝，PDS）或蚕丝相比，蜘蛛丝在生理 pH 值下会降解，从而减少潜在受损的神经再生酸性环境 [ 9]. 蜘蛛丝插入已经在体外和体内的周围神经重建方面取得了有希望的结果，轴突再生与自体神经移植相当——Radtke 等人。和 Kornfeld 等人。与全层神经移植物的金标准相比，蜘蛛丝植入后绵羊模型的电物理结果相同[ 10、11 ]。然而，对人类自主神经再生的影响尚不清楚。本可行性分析旨在研究机器人辅助根治性前列腺切除术中蜘蛛丝勃起神经重建后的安全性和早期功能结果。

患者选择

2020 年 10 月至 2021 年 5 月期间，6 名患者在知情同意后接受了机器人辅助根治性前列腺切除术和蜘蛛丝神经重建。该分析中涉及人类参与者的所有程序均符合机构委员会的道德标准以及 1964 年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或类似的道德标准。在 IRB 批准后对数据进行回顾性分析（10061_BO_K_2021，汉诺威医学院）。

蜘蛛丝神经重建被提议用于计划接受机器人根治性前列腺切除术的中度或高危前列腺癌患者，并希望进行神经保留手术。患者的选择基于良好的术前勃起功能和后续 PDE5 抑制剂治疗的资格，以及 COVID-19 情况下灭菌蜘蛛丝的可用性和手术能力。根据术前 PSA 和多参数 MRI、阳性活检核心数和术前组织病理学中的 Gleason 评分，在前列腺外延伸风险较低的病例中提供单侧或双侧神经保留。

蜘蛛丝的制备

蜘蛛丝是从Nephila edulis收获的，它在 Kerstin Reimers 实验室 (KLR)、汉诺威医学院整形、美容、手部和重建外科系为科学目的而保存和繁殖（图 1a）  [ 12 ]。虽然雌性蜘蛛会吐出不同类型的丝，但大壶腹拉索起到安全线的作用，将蜘蛛与周围环境相连，因此具有高度的稳定性和弹性 [12 ]。使用计算机化的缫丝机，随后对收集器进行消毒，可以在一个过程中收获长达 500 米的拉丝，而不会对动物造成伤害（图 1b  ） [ 10，11 ]。

图。1

a Nephila edulis，b灭菌后收集器中的蜘蛛丝，c使用 vena saphena magna 构建蜘蛛丝导管，d最终蜘蛛丝导管

术中术后过程

在知情同意后，机器人辅助根治性前列腺切除术由一位经验丰富的泌尿科医生进行，该泌尿科医生在单次注射头孢菌素后，使用 daVinci Xi 机器人系统通过经腹膜方法进行了 500 多次机器人辅助根治性前列腺切除术 (NNH)。在可行且肿瘤学合理的情况下，神经血管结构在筋膜间或筋膜内得以保留 [ 13 ]。蜘蛛丝神经重建是双侧进行的，与神经保留等级无关。

由于蜘蛛纤维的脆弱性，在与组织或血液接触后会立即凝结，因此使用静脉移植物来稳定蜘蛛丝束以简化放置。在整形外科医生 (PMV) 从患者的左小腿解剖后，使用了大约 5-8 厘米的大隐静脉来构建两条导管；该程序是在机器人根治性前列腺切除术期间进行的。静脉准备好后，将灭菌后的蜘蛛丝从静脉导管中拉出，剪成合适的长度，两端有突出的丝纤维（图1  ）三、四）。蜘蛛丝导管通过 12 毫米辅助套管针插入，并在非神经保留手术后放置在神经血管束部位。悬垂丝以扇形图案布置在前近端前列腺床底部，顶部在尿道周围区域，以覆盖盆腔神经丛的大部分分裂纤维（图 2  ）). 丝绸与周围组织的接触大部分足以稳定连接，对于前列腺肥大且需要长导管的患者，静脉用 PDS 4-0 缝线固定以防止脱位。在保留神经的 RARP 中，蜘蛛丝导管被额外放置在保留的神经血管束的近端和远端，目的是稳定和支持可能受损的神经结构的再生。

图 2

在机器人辅助根治性前列腺切除术中放置蜘蛛丝导管。悬垂纤维分布在神经血管束的远端 ( a ) 和近端 ( b ) 残余物上，导致解剖结构 ( c )之间的连接

术前、术后第 0 天和第 1 天以及出院前分析白细胞计数 (WBC) 和 C 反应蛋白 (CRP)，以评估潜在的炎症副作用。根据 Clavien–Dindo 分类系统对并发症进行分类 [ 14 ]。

在详细说明出院前勃起功能恢复后，患者每天一次服用他达拉非 5 毫克，持续至少 4 周，然后按需服用他达拉非 20 毫克。随访基于问卷调查，包括生活质量 (QLQ-30)、IPSS 和 IIEF-5。

统计分析

SPSS 27 用于统计分析。连续数据以中位数和范围给出，分类数据以数字和百分比显示。

结果

六名患有中度或高风险前列腺癌并希望进行神经保留手术并有资格接受后续 PDE5 抑制剂治疗的患者被安排进行机器人根治性前列腺切除术和蜘蛛丝神经重建（表 1 ）。没有患者在手术前接受新辅助治疗。除了一名心血管疾病患者和一名抑郁症患者外，该队列健康，Charlson 合并症指数中位数为 0。患者术前有效，IIEF-5 中位数评分为 22.5，范围为 20 至 25。

表 1 6 例接受机器人辅助蜘蛛丝神经重建根治性前列腺切除术患者的围手术期资料  

全尺寸表  

虽然中位前列腺体积为 38 毫升，但一名前列腺较大 (130 毫升) 的患者需要术中放置输尿管支架和膀胱颈重建。在前列腺体积为 90 毫升的情况下，需要去除多处膀胱结石。在 3 例中，只有单侧筋膜间神经保留是可行的，而在 2 例患者中，双侧神经保留是可行的，一侧是筋膜间神经，另一侧是筋膜内切除术；在一名患者中，完成了双侧筋膜内完全神经保留（图 3 ）). 没有发生术中并发症，但是，一名患者由于尿路感染（根据 Clavien-Dindo 分类为 2 级并发症）需要在术后第 12 天再次入院接受静脉内抗生素治疗；一名患者需要延长导尿时间（1 级并发症）。在术后过程中，没有观察到与静脉移植物采集相关的发病率。

图 3

勃起功能恢复的时间过程。黄色患者（1、2、6）接受双侧手术，蓝色患者（3、4、5）接受单侧神经保留手术，采用筋膜外、筋膜间或筋膜内切除技术

白细胞计数和 C 反应蛋白水平作为潜在炎症的替代指标在术后第 1 天达到峰值，但在没有进一步抗生素治疗的情况下稳定到出院。没有阳性手术切缘，直到今天还没有患者接受辅助或补救放疗（表1）。

在中位 12 周后评估效力恢复：中位 IIEF 评分下降 13 分（0 至 - 20 分）。三名患者报告勃起足以穿透。随着时间的推移，六分之五的患者勃起功能有所改善。最后一次随访是在中位数 82 周后进行的：IIEF-5 评分中位数提高到 18.5，与个体基线相比，中位数变化为 − 1.5 分（图 3  ）。

讨论

这项首次对男性进行的分析总结了蜘蛛丝神经重建在机器人辅助根治性前列腺切除术中的结果，并展示了一个平安无事的术中和术后过程，没有导管排斥或其他主要并发症的迹象。在之前的体外和动物模型中，没有迹象表明使用蜘蛛丝后会出现炎症反应。因此，作为炎症潜在替代标志物的白细胞计数和 C 反应蛋白在术后仍处于较低水平 [ 15、16 ]。第一天 CRP 的增加与 Martinschek 等人的结果一致。对机器人根治性前列腺切除术后攻击后代谢的影响 [ 17 ]。

关于根治性前列腺切除术后术后勃起功能的出版物提供了广泛的成功率 [ 18 ]。然而，为了准确预测术后性功能，必须考虑术前、术中和术后方面。由于这些出版物中的绝大多数都是回顾性的单一外科医生/单一中心研究设计，它们可能导致难以在前瞻性、随机多中心环境中重现的结果。两项关于 PDE-5 抑制剂的前瞻性随机试验强调了这一假设，这些试验对接受双侧神经保留手术的术前强效患者进行：不到 30% 的患者在 6 个月和 13 个月后出现 IIEF > 21 [19 ]]. 在 Montorsi 等人的多中心试验中。不到一半的队列（术前 IIEF-5 > 21，双侧神经保留手术和术后阴茎康复）在 9 个月后勃起足够坚硬以穿透 [ 20 ]。虽然我们的可行性分析的第一个效力结果在有限数量的患者中很有希望，但必须解决单侧神经保留的潜在偏见。必须等待由于蜘蛛丝定向神经再生和轴突伸长而导致的进一步长期改善，特别是在单侧广泛切除前列腺切除术后的患者中，因为轴突再生率为 1-2 毫米/天 [11 ]。

在过去的几年里，许多研究小组研究了用于神经再生的不同材料。为了减少围手术期神经失用症（手术创伤引起的炎症反应），在保留神经的根治性前列腺切除术中使用了几种释放生长因子和抗炎物质的膜。壳聚糖和人羊膜/绒毛膜同种异体移植物均显示出可喜的结果[ 3、21、22、23]. 然而，这些物质主要可用于神经保留手术成功的患者，以支持剩余神经的再生，不包括接受非神经保留前列腺切除术的患者组。为了改善后者的性功能，在 2000 年的第一个十年，对用于海绵体神经重建的腓肠神经移植物介入进行了严格审查，导致了异质性结果。最终，戴维斯等人进行了一项随机试验。无法证实在耻骨后根治性前列腺切除术和单侧腓肠神经移植术后两年效力有显着改善 [ 7]. 前列腺周围神经的解剖学研究表明神经血管束的结构非常复杂；因此，识别单独缝合和插入一个全层神经移植物的单个神经似乎具有挑战性 [ 24 ]。这些困难可以通过使用蜘蛛丝导管来克服：蜘蛛丝纤维松散地附着在解剖束的末端，而不是神经的一对一连接，并且可以作为雪旺细胞的引导[ 11 ] 并因此启动广泛分布的前列腺周围勃起神经的定向恢复 [ 24]. 在绵羊模型中，Kornfeld 等人。可以证明蜘蛛丝植入物结构变化的时间进程，并在 6 厘米缺损 90 天后检测到许多小神经束 [ 11 ]。与自体神经移植物相比，这项研究证明了蜘蛛丝在周围神经损伤后轴突再生方面的相似结果。

该分析符合外科创新的 IDEAL 建议——在第 1 阶段（创新/想法），目的被定义为具有个位数患者数量和极少数外科医生的概念证明。进一步的步骤将遵循 IDEAL 过程及其不同阶段（开发、探索、评估和长期研究 [ 25 ]）。因此，必须解决与第一阶段一致的一些限制：此可行性和安全性分析仅包括小样本量和中期随访期。此外，患者采用不同等级的切除技术，从单侧筋膜间到双侧筋膜内神经保留混淆了神经保留等级的影响和蜘蛛丝神经的效果重建[26 ]。随机前瞻性试验对于消除这些不确定性是必不可少的。

结论

这项首次对男性进行的分析表明，蜘蛛丝神经重建在机器人辅助根治性前列腺切除术中的安全使用，没有术中或术后的严重并发症。需要进行以下前瞻性随机试验以进一步揭示长期临床益处。

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