免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗是抗肿瘤的万金油？

正文

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性疾病，约占所有肺癌的15%，目前仍是难治性肿瘤。对于未经治疗的患者，诊断后的中位总生存期（OS）约为2~4个月。经治疗的局限期SCLC（LS-SCLC）患者的中位OS为16~25个月，而广泛期SCLC（ES-SCLC）患者的中位OS仅6-12个月。

大多数SCLC患者最初对化疗有应答，但大多数患者一线治疗后会复发，且仅约10%患者在2年后为无病状态。依托泊苷+铂类是最常使用的初始化疗方案。随着医学和技术的进步，PD-L1/PD-1抑制剂加入化疗可使患者OS 提高约2-4个月。对于LS-SCLC患者，局部治疗通常推荐同步放疗（RT）。而目前暂无数据支持免疫疗法用于LS-SCLC患者。

近期Front Oncol报道一例SCLC患者，接受标准系统化疗和放疗等多线治疗进展，接受三线安罗替尼联合卡瑞利珠单抗因2级免疫相关肺炎停药，改为AK105单抗联合安罗替尼治疗，结果显示部分缓解（PR），具有显著临床获益。  

病例详情  

患者 男性 71岁，于2014年11月主因咳嗽咳痰入院。既往超过10年心房纤颤史。无吸烟或肿瘤家族史。ECOG 1分。

行胸部CT显示左肺中心型肿瘤，左上叶阻塞性肺不张，阻塞性肺炎，左下叶结节，左侧肺门淋巴结转移（图1）。左下肺静脉受累可能，右肺多发性粟粒性病变，左侧胸腔积液。骨ECT或PET-CT未见骨转移。支气管镜组织病理学和免疫组化显示异质性细胞集落，CD56（+），CgA（+），TTF-1（+）。诊断左肺ES-SCLC。

2014年12月6日-2015年3月26日，患者接受依托泊甙+顺铂治疗6周期，2015年4月25日起行肺部放疗和预防性脑照射。

2018年6月，患者突发咳嗽，痰中带血。左肺近纵隔处可见多发斑片影和条纹影，可见3.2×2.3 cm肿块，考虑恶性。左肺多发硬硬，右下叶可见不规则结节，直径约0.6 cm（图1）。考虑疾病复发，患者接受依托泊甙+卡铂治疗3周期。评估为稳定（SD）。行局部放疗1周期。

2019年11月1日，患者再次咯血。行4周期安罗替尼+卡瑞利珠单抗治疗，症状改善，疗效评估为SD。但是患者发生2级免疫相关肺炎，因而停药。

2021年8月31日，患者因咳嗽，痰中带血1周行胸部CT检查（图1）。左肺下叶可见多发结节和肿物，肺门区见新发较大结节，约为3.8×2.3 cm。双肺多发病灶。左侧胸膜渗出增厚。左侧锁骨上窝多发小淋巴结，短径约为0.3 cm。考虑复发。接受AK105联合安罗替尼治疗2周期。2021年10月9日胸部CT显示左下肺门区肿物约为3.5×2.5 cm，和原片相比体积减小。左下叶可见小结节和条纹影，最大约为0.7×0.3 cm（图1）。疗效评估为PR。4周期治疗后没有免疫相关不良事件发生，具有良好疗效和安全性。

图1患者治疗经过  

尽管ES-SCLC对于初始治疗敏感，肿瘤缓解率可达到60%~80%。SCLC具有较高突变负荷和免疫原性，免疫联合化疗可显著改善患者预后。目前阿替利珠单抗，度伐利尤单抗，斯鲁利单抗和阿得贝利单抗已经获批联合化疗用于ES-SCLC的一线治疗。但是尽管初始反应良好，大多数病例常在短期内复发。

目前拓扑替康是推荐的二线治疗方案，二线化疗的中位OS仅为4~5个月，疗效依赖于复发间隔。ALTER-1202研究中，安罗替尼三线及以上治疗可为患者带来生存获益，和安慰剂相比，安罗替尼将中位OS从4.9个月延长至7.3个月（HR 0.53）。因此，安罗替尼在中国获批用于ES-SCLC的三线治疗。此外，结合肿瘤和患者情况，进行后线个体化治疗十分重要。

AK105是一种IgG1型PD-1单抗，安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可选择性抑制血管内皮生长因子受体，成纤维生长因子受体，血小板原性生长因子受体，c-Kit和c-Met。免疫治疗和抗血管生成治疗可能具有协同效用。免疫治疗有助于促进血管正常化，抗血管生成药物可以抑制肿瘤血管生成，控制肿瘤增殖和转移，调控免疫反应。免疫联合抗血管生成治疗已经在多种瘤种中显示出令人振奋的疗效。

ES-SCLC中，多项联合治疗研究具有积极结果。一项TQB2450（PD-L1抑制剂）联合安罗替尼的Ⅰb期研究显示6例SCLC患者中，4例达到PR。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于SCLC二线治疗的Ⅱ期研究中，客观反应率（ORR）为33.9%，中位OS 8.4个月。

当前病例中，患者接受安罗替尼和卡瑞利珠单抗治疗的PFS达到22个月，从免疫联合抗血管生成治疗中获益。由于患者发生免疫相关肺炎而停药。因患者肺炎级别不高，因此考虑免疫再挑战。改为AK105治疗，依旧有效，具有显著临床获益。

因此免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗血管生成药物是一种有潜力的治疗策略。目前多项相关临床研究正在积极开展中，期待方案可为更多复发难治患者带来有效治疗。

参考文献:

Zhang Z, et al. Successful Treatment of a Patient With Multiple-Line Relapsed Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Receiving Penpulimab Combined With Anlotinib: A Case Report. Front Oncol. 2022;12:846597.

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