术后慢性疼痛危险因素研究进展

刘清仁1 戴雨晨2 杨建军3

1无锡市锡山人民医院麻醉科，无锡 214105；2东南大学附属中大医院麻醉科，南京 210009；3郑州大学第一附属医院麻醉与围术期医学部，郑州 450000

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(05:533-538.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20220525‑00806

基金项目 

无锡市卫生健康委基金（T202035）

REVIEW ARTICLES

【综述】

术后慢性疼痛（chronic postsurgical pain, CPSP）是指在排除其他原因（如恶性肿瘤的进展或复发、慢性感染或术前疼痛状态的延续）引起疼痛的前提下，手术切口或相关区域发生持续3个月以上的连续或间歇性疼痛。10%~50%的手术患者可发生CPSP，通常由难以控制的术后急性疼痛（acute postsurgical pain, APSP）转变而成。CPSP发病率因不同手术类型而有所差异，多见于截肢手术、胸科手术、乳腺手术、关节手术及疝修补术等，严重影响患者的生活质量。识别CPSP易感人群有助于早期预防和干预。

本文从人口学特征、围手术期变量、心理及遗传等因素综述了CPSP的危险因素，以期早期识别CPSP易感人群。

1人口学特征

1.1年龄

最近研究表明，由伤害或疾病诱发的慢性疼痛易发生于年轻患者。一项为期2年的多中心队列研究分析了疝修补术、子宫切除术和开胸手术等共2 929例患者CPSP的临床预测因素，结果表明，18~50岁和51~64岁患者CPSP发病率分别是65岁以上患者的3.1和1.6倍。一项关于胸科手术CPSP的回顾性研究也表明，年龄˂60岁为CPSP的独立预测因素。

在乳腺手术中，CPSP的发展与年龄呈负相关。van Helmond等在一项回顾性研究中评价了718例乳腺癌患者术后6个月CPSP的预测因素，结果表明年龄为CPSP的独立预测因素［比值比（odds ratio, OR） 0.97，95%CI 0.95~0.99］。此外，一项系统评价也证实了年龄在乳腺癌手术中对CPSP的预测作用，该系统评价发现，年龄每减少10岁，CPSP发病率增加36%，这可能与年轻患者具有更高的组织病理学肿瘤分级且更需要辅助化疗有关。

此外，老年患者疼痛受体敏感性的降低、年轻和老年患者雌激素受体状态的差异也被认为是潜在的相关机制。

1.2性别

男性和女性形成慢性疼痛的分子机制不尽相同，神经递质、内分泌激素和与性别相关的生活方式可能是影响慢性疼痛进展的重要因素。女性罹患慢性疼痛的风险大于男性。Bruce和Krukowski在一项前瞻性队列研究中分析了435例胃肠手术患者术后4个月CPSP的危险因素，结果发现，女性CPSP发病率为男性的2.72倍。一项回顾性研究观察了1 284例胸科手术患者CPSP的危险因素，结果发现，女性为CPSP的独立预测因素。最近的一项大型回顾性研究共纳入了22 895例切口疝修补术患者，结果发现性别是CPSP的独立预测因子。

然而，也有研究表明性别不能预测CPSP的发生。Rice等在一项纳入300例全膝关节置换术患者的前瞻性队列研究中评估了CPSP的重要预测因素，结果表明，性别不能预测术后6个月、12个月的CPSP。此外，在系统评价中也没有发现性别预测CPSP的证据。

1.3肥胖

肥胖是一种慢性、轻度的炎症反应性疾病，可能与慢性疼痛密切相关。最近一项研究表明，肥胖是许多慢性疼痛（如头痛、颈痛及背痛）的预测因素之一。一项前瞻性队列研究评估了489例乳腺癌手术患者BMI与CPSP的关系，结果表明，BMI˃30 kg/m2为术后6个月CPSP的独立危险因素。此外，van Helmond等的研究表明，BMI可作为术后6个月CPSP的危险因素（OR 1.04，95%CI 1.00~1.08）。

然而，肥胖是否是CPSP的危险因素目前仍存争议，在骨科手术患者中并未发现肥胖与CPSP的相关性。Hassett等对1 448例因骨关节炎行全关节置换术的患者进行了二次分析，结果表明，BMI与CPSP的强度和程度均无相关性。一项回顾性队列研究调查了BMI对接受颈椎前路椎间盘摘除和融合手术的277例患者术后结局的影响，结果表明，BMI不是术后3个月、6个月CPSP的危险因素，各BMI分层之间CPSP差异无统计学意义。

1.4吸烟

吸烟可能引起中枢神经系统可塑性的变化，并且持续到戒烟后很长一段时间。吸烟为不同病因导致的慢性疼痛（如腰痛、背痛、坐骨神经痛及类风湿关节炎）的重要风险因素。一项前瞻性队列研究在489例乳腺癌手术患者中评估了CPSP的预测因素，结果表明，吸烟史为术后6个月CPSP的独立危险因素。此外，既往吸烟史比当前吸烟更能预测CPSP。Borges等研究了462例剖宫产手术患者CPSP的预测因素，发现吸烟为术后3个月CPSP的预测因素之一（OR 2.22，95%CI 1.27~3.88）。

然而有观点认为当前证据并不支持戒烟干预能改善CPSP。同时，多项系统评价也未证实吸烟对CPSP的预测作用。

2围手术期因素

2.1术前慢性疼痛

术前疼痛和感觉异常与CPSP的风险增加相关，尽管其证据主要来自关于截肢手术后幻肢痛和肌肉骨骼疾病的研究。Andersen等在一项前瞻性队列研究中调查了457例乳腺癌手术患者CPSP的危险因素，结果发现，术前中重度慢性疼痛为术后1年静息状态下中重度CPSP的独立危险因素（OR 5.7，P=0.0002）。在乳腺癌CPSP预测因素的荟萃分析中，中等质量的证据表明，术前慢性疼痛为术后2个月以上CPSP的独立危险因素（OR 1.29，95％CI 1.01~1.64）。

在其他手术类型及儿童中也证实了术前慢性疼痛的预测作用。研究表明，手术区域（OR 1.5，95%CI 1.2~2.0）及以外（OR 1.4，95%CI 1.1~1.9）的术前数字分级评分法疼痛评分˃3分均可独立预测腹股沟疝修补术、子宫切除术和开胸手术患者术后4个月CPSP的发生。一项系统评价纳入12项研究分析了儿童CPSP的预测因素，结果表明，术前疼痛强度能独立预测CPSP的发生。

2.2定量感觉测试（quantitative sensory test, QST）

QST作为疼痛超敏反应测试的一种客观方法，可用于预测疼痛的发展。Petersen等在最近的系统评价中回顾了25项手术研究和11项药理学研究，总结了QST对CPSP的预测价值以及药理干预效果的当前证据。在17项手术研究和11项药理学研究中均报道了术前或治疗前QST测量值与CPSP或镇痛作用之间存在相关性。其中动态QST评估方法，如疼痛时间总和（temporal summation of pain, TSP）（50%）和条件性疼痛调节（conditioning pain modulation, CPM）（44%）与CPSP之间的相关性最好。而在不同手术类型中，相关性最好的为骨科手术，其次是腹部手术和妇科手术。另一项系统评价分析了24项研究共2 732例患者QST与CPSP的关系。14项（58%）研究报道术前QST与CPSP之间存在显著关联，其中术前TSP（4项）、CPM（3项）和压力疼痛阈值（3项）与CPSP的相关性最强。术前QST和CPSP之间的关联强度从弱到强不等。此外，存在相关性的研究中，70%为骨科手术，其中包括6项膝关节置换术。

总之，当前的证据提示术前QST对择期手术患者CPSP的发生具有一定的预测作用。QST测试（如TSP和CPM）对骨科手术患者具有较好的预测价值。

2.3手术类型或方式

医源性神经性疼痛可能是CPSP的重要原因之一。乳腺和胸科手术可能损伤相关神经导致神经病理性疼痛。Montes等在腹股沟疝修补术、子宫切除术和开胸手术中发现，手术类型可独立预测术后4个月的CPSP。

Andersen等在一项前瞻性队列研究中评估了475例乳腺癌患者CPSP的潜在因素。结果发现，保乳手术、腋窝淋巴结清扫术为术后静息时CPSP的独立预测因素。一项来自美国三级癌症中心的前瞻性队列研究分析了300例乳腺癌患者CPSP的危险因素，结果发现，腋窝淋巴结清扫术与CPSP的发展独立相关。此外，一项针对乳腺癌CPSP预测因素的荟萃分析（纳入30项研究）评价了与CPSP相关的独立变量，高质量的证据显示，腋窝淋巴结清扫术与CPSP独立相关。

2.4APSP

APSP与CPSP的发展显著相关，外周和中枢敏化是APSP向CPSP过渡的关键。在乳腺癌手术中，多项研究证实中重度APSP可预测术后4、9、12个月CPSP的发生。此外，系统评价中的高质量证据表明，APSP可独立预测术后2个月以上CPSP，APSP视觉模拟评分法疼痛评分每增加1分，CPSP的发病率增加16%。

在胸科手术、全膝关节置换术和剖宫产手术中APSP强度与CPSP也存在关联。Bayman等在一项前瞻性队列研究中综合评估了胸科手术CPSP的预测因素，结果表明，术后3 d的平均数字分级评分法疼痛评分每增加1分，术后6个月CPSP的发生率增加30%。Buvanendran等在一项前瞻性队列研究中调查了245例全膝关节置换术患者CPSP的预测因素，结果表明，术后3 d平均疼痛强度可独立预测术后6个月CPSP（OR 1.53，95%CI 1.12~2.09）的发生。最近一项前瞻性队列研究在462例剖宫产手术患者中探讨了CPSP的危险因素，结果发现，术后早期剧烈疼痛（相对危险度2.79,95%CI 1.29~6.00）是术后90 d CPSP的独立危险因素之一。

2.5术后放疗和化疗

术后放疗可降低乳腺癌的病死率，但放疗后女性乳房疼痛持续时间延长。两项前瞻性队列研究均表明，术后化疗、放疗均能预测乳腺癌手术后12个月CPSP的发生。一项系统评价纳入30项研究共19 813例患者报道77项独立变量与CPSP的相关性，高质量证据显示，术后放疗（OR 1.35,95％CI 1.16~1.57）为乳腺癌CPSP的独立预测因素。

然而术后放疗、化疗对CPSP的预测作用尚存在不确定性。van Helmond等评估了492例乳腺癌患者CPSP的危险因素，结果发现，术后化疗、放疗与术后6个月CPSP相关，但控制混杂因素后显示化疗、放疗并不能独立预测CPSP。一项前瞻性队列研究分析了95例乳腺癌患者手术后3个月CPSP的危险因素，结果表明，术后化疗与CPSP程度相关，然而也不能独立预测CPSP的发生。不同研究结果的差异可能与样本量大小、CPSP的定义及其他较强的混杂因素等有关。

3心理因素

3.1抑郁

情绪低落对手术结局存在负面影响，其与CPSP发展之间的相关性日益受到重视。Edwards等在一项前瞻性队列研究中评估全膝关节置换术患者CPSP的心理危险因素，结果发现，术前抑郁症与术后12个月CPSP独立相关。Wylde等在另一项前瞻性队列研究中调查632例全膝关节置换术和662例全髋关节置换术患者CPSP的危险因素，结果表明，术前严重抑郁为术后3~4年全膝关节置换术（OR 1.29，95%CI 1.17~1.43）和全髋关节置换术（OR 1.27，95%CI 1.12~1.43）CPSP的独立危险因素。此外，系统评价也证实了术前抑郁的预测作用。Hinrichs‑Rocker等系统评价了CPSP的社会心理预测因素，结果发现，术前抑郁与CPSP有关，且关联等级为1级。

心理因素是乳腺癌手术CPSP的预测因素之一。一项前瞻性队列研究调查了200例乳腺癌患者术后4个月CPSP的预测因素。研究纳入术前手术部位的疼痛、抑郁史、年龄˂50岁及术后预期疼痛强度等指标构建了简易的术前危险评分模型，受试者工作特征曲线下面积为0.81。此外，McCowat等通过对前瞻性研究进行系统评价，进一步证实术前抑郁为乳腺癌手术CPSP的独立危险因素。

3.2焦虑

焦虑作为常见的心理因素之一，与慢性疼痛的发展密切相关。Gerbershagen等前瞻性调查了肾切除术患者CPSP的围手术期危险因素，结果表明，术前焦虑评分增加与术后3个月CPSP的发生相关。最近一项前瞻性队列研究明确了462例剖宫产手术患者CPSP的危险因素，研究证实，术前焦虑为术后90 d CPSP的危险因素之一（OR 1.03，95%CI 1.01~1.05）。Rabbitts等对12项关于儿童CPSP的前瞻性研究进行系统评价，表明术前焦虑为儿童CPSP的独立危险因素。此外，在全膝关节置换术中也证实术前焦虑与CPSP独立相关。

然而在乳腺癌手术患者中，术前焦虑似乎不能独立预测CPSP。一项前瞻性队列研究使用贝叶斯模型开发了乳腺癌CPSP危险因素的筛查工具，结果表明，预测术后6个月中重度CPSP的模型不包括术前焦虑和抑郁。一项系统评价纳入了12项研究，分析了乳腺手术CPSP的预测因素，结果表明，术前焦虑是APSP的重要预测指标，但并不能预测CPSP。

3.3疼痛灾难化

疼痛灾难化是指在实际或预期的疼痛经历中产生的一种夸张的负面“心理状态”，被认为是CPSP的重要危险因素。Schreiber等在一个大型医疗中心前瞻性调查了611例乳腺癌患者CPSP的社会心理因素，结果发现，疼痛灾难化为CPSP的预测因素。Tan等在前瞻性队列研究中分析了疼痛灾难化与开放或腹腔镜子宫切除术CPSP的关系，结果表明，疼痛灾难化可以独立预测术后4个月（OR 2.49，95%CI 1.27~4.89）和6个月（OR 3.12，95%CI 1.28~7.64）CPSP的发生。此外，多项系统评价也证实了疼痛灾难化对CPSP的预测作用。一项系统评价对膝关节置换手术CPSP进行荟萃分析，中等质量证据表明，疼痛灾难化为膝关节置换术CPSP的独立预测因素。Theunissen等纳入29项研究调查术前焦虑或疼痛灾难化与CPSP的关系，研究结果证实，疼痛灾难化具有较强的预测能力。然而，部分研究尚未发现疼痛灾难化对CPSP的预测作用。在一项前瞻性队列研究中，124例乳腺癌患者被纳入分析，结果表明，疼痛灾难化仅能预测APSP，但不能预测CPSP，而APSP为CPSP的独立预测因素。在另一项关于全膝关节置换术CPSP危险因素的前瞻性队列研究中，疼痛灾难化也不能预测术后6个月CPSP的发生，但APSP和术前焦虑可作为CPSP的独立危险因素。疼痛灾难化预测CPSP的结论不一致可能与结局指标慢性疼痛测量方法的差异和混杂因素（如APSP）有关。

3.4预期疼痛

预期疼痛是指对术后疼痛的一种心理预期，可反映悲观或乐观的性格，为术前常见的心理因素之一。Bayman等综合评估胸科手术后6个月CPSP的预测因素，结果发现，术后预期疼痛更严重的患者术后6个月发生CPSP的可能性更大。Dereu等在一项前瞻性队列研究中测试了200例行择期乳腺癌手术患者CPSP的4个简单项目的预测能力，结果发现，预期术后的高强度疼痛可预测术后4个月有临床意义的疼痛。另一项前瞻性队列研究探究全膝关节置换术后6个月、12个月中重度CPSP的重要预测因素，研究分析了临床信息、心理变量、定量感觉测试及遗传基因等因素，结果表明，术后预期疼痛可独立预测术后6个月、12个月的CPSP。

4遗传因素

遗传因素是造成疼痛敏感性个体差异的重要因素，不同类型疼痛关联的基因不同，导致疼痛个体差异较大。一项有关慢性疼痛进展的前瞻性研究表明，咖啡酸‑O‑甲基转移酶（caffeic acid O‑methyltransferase, COMT）基因的单倍型与痛觉阈值和耐受性的具体指标以及痛觉敏感性的整体指标有较强的相关性，这解释了大约10%个体间疼痛敏感性的变异。此外，该研究还表明，最初健康的个体即使携带单一的“低疼痛敏感性”COMT单倍型，其颞下颌关节CPSP的风险仍可降低43.5%。Dominguez等调查了腹股沟手术CPSP的遗传危险因素。HLA DRB1基因分型显示，DQB1*03:02等位基因携带者与DRB1*04等位基因携带者表现出更高的CPSP风险（OR 3.16，95%CI 1.61~6.22）。随后，这一发现在258例腰椎间盘突出症患者的临床资料中得到证实，其中DQB1*03:02等位基因的携带者疼痛较重且康复较慢。

另一项前瞻性多中心队列研究分析了90种遗传标记与术后4个月CPSP的关联性，结果表明，是否发生CPSP的患者等位基因数量差异无统计学意义，仅有SNPrs12364283和rs4648317与CPSP之间存在弱关联。但该研究未发现遗传因素对CPSP的独立预测作用，可能与年龄、术前慢性疼痛、手术方式及心理状况等非遗传因素的相互作用有关。

5小结

APSP可向CPSP转变，给患者、家庭和社会造成巨大的负担。受不同因素的影响，CPSP个体差异较大，疼痛管理面临巨大的挑战。明确年龄、性别、术前慢性疼痛、手术方式、APSP、术前抑郁、预期疼痛及遗传多态性等潜在的危险因素，临床医师可早期识别危险人群，采用药物（如利多卡因、氯胺酮及普瑞巴林等）与非药物（如区域阻滞、神经刺激及心理指导等）结合的个体化方法进行有效干预。

国际麻醉学与复苏杂志

International Journal of Anesthesiology and Resuscitation

主管：中华人民共和国国家卫生健康委员会

主办：中华医学会   徐州医科大学

ISSN：1673-4378

CN: 32-1761/R

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