2023ASCO|DS8201系列研究盘点

关于T-DXd（DS8201）

T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。

2019年，基于DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd（5.4mg/kg）在40多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

2021年1月， 基于DESTINY-Gastric01试验的结果，T-DXd（6.4mg/kg）在多个国家被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。成为第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC；

2022年5月，获批HER2阳性乳腺癌晚期二线；

2022年8月5日，HER2低表达乳腺癌晚期后线，第一次改写乳腺癌的HER2二分类标准；

2022年8月12日，既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），成为第一个获FDA批准的用于肺癌的HER2靶向疗法。

2023年2月24日，NMPA(国家药品监管局)宣布，由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的ADC药物DS-8201 (英文商品名Enhertu、中文商品名优赫得)已获得上市许可，获批适应症为HER2阳性乳腺癌。

DESTINY-PanTumor02

DESTINY-PanTumor02为一项全球多中心临床开放标签的II期临床实验，共招募受试者267名，实验旨在评估T-DXd用于治疗局晚期、不可切、经多线治疗后发生转移的实体瘤患者的疗效和安全性。所有受试者Her-2表达均为阳性。同时入组受试者不是单一癌种，为多癌种患者，包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆道癌、膀胱癌、和罕见肿瘤。   主要研究终点：ORR（客观缓解率）次要研究终点：DoR（缓解持续时间）、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、安全性、耐受性和药代动力学。    

结果显示，中位随访9.7个月（中位DoT 5.5个月）时，在总共267位患者中，总人群的ORR达到37.1%，DCR68.2%，中位DoR达到11.8个月。但值得注意的是，胰腺癌ORR为4%，疗效有限。

而且在HER2 2+和3+的整体人群中均表现出显著疗效：对于HER2 2+的人群，ORR为27.2%，中位DCR为9.8个月；HER2 3+人群的ORR为61.3%，中位DCR为22.1个月。

安全性与既往研究相似，未观察到新的不良反应。

总之，DS8201在广泛的表达her2的实体瘤中表现出具有临床意义的活性，包括那些难治的实体瘤，展现出令人鼓舞的ORR和持久的反应，且安全性良好，这项试验正在进行中。

DESTINY-CRC02

DESTINY-CRC02研究是一项随机、双盲、2阶段、双臂、全球多中心的II期临床研究，旨在探索不同剂量（5.4mg/kg和6.4 mg/kg）T-DXd治疗复发难治型转移性CRC的疗效和安全性。在第 1 阶段，患者按 1:1 的比例随机分配至T-DXd，剂量为 5.4 mg/kg (n = 40) 或 6.4 mg/kg (n = 40)，每 3 周一次。在第 2 阶段，42 名患者被纳入接受 5.4 mg/kg 剂量。主要终点是盲法独立中央审查的 cORR。次要终点包括 DOR、PFS、OS 和安全性。

研究结果支持较低剂量作为该患者群体的最佳单药治疗方案。在接受 5.4 mg/kg T-DXd治疗的所有患者（n = 82）中，经证实的客观缓解率 (cORR) 为 37.8%（95% CI，27.3%-49.2%），而6.4 mg/kg组（n = 40）为27.5%（95% CI，14.6%-43.9%）。两种剂量水平均未报告完全缓解。  

在 5.4 mg/kg 队列中，中位无进展生存期 (PFS) 为 5.8 个月（95% CI，4.6-7.0），中位 OS 为 13.4 个月（95% CI，12.5-16.8）。在 6.4 mg/kg 队列中，中位 PFS 为 5.5 个月（95% CI，4.2-7.0），中位 OS 为 NE（95% CI，9.9-NE）。

安全性方面，5.4mg/kg组的安全性良好，与6.4mg/kg组相比，≥3级不良反应（49.4% vs. 59.9%）、严重不良反应（24.1% vs. 30.8%）、致死不良反应（4.8% vs. 7.7%）均较低，常见不良事件为：恶心、疲乏、中性粒细胞减少、食欲减退等。

总而言之，5.4mg/kg和6.4mg/kg T-DXd在HER2阳性CRC中均有抗肿瘤疗效，且5.4mg/kg T-DXd治疗的疗效-风险比优于6.4mg/kg，同时5.4 mg/kg T-DXd对HER2阳性且RAS突变型CRC也有一定作用；安全性方面，未见非预期的不良反应，与已知的安全性一致。

DESTINY-Breast01、02和03研究：T-DXd治疗HER2+乳腺癌的年龄特异性汇总分析

在本次ASCO会议上，报告了来自 DESTINY-Breast 01、DESTINY-Breast 02 和 DESTINY-Breast 03研究的 T-DXd 特定年龄（<65 岁与≥65 岁）疗效和汇总安全性分析，以期为老年乳腺癌患者提供更好临床用药指导。

DESTINY-Breast 01研究旨在评估T-DXd用于既往 T-DM1治疗后的HER2+晚期乳腺癌安全性及疗效。III期随机对照DESTINY-Breast 02研究数据进一步证实了先前II期DESTINY-Breast 01研究中的结果。对比了T-DXd及医生选择治疗的疗效及安全性。III期DESTINY-Breast03研究旨在对比T-DXd与T-DM1治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2 阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者。  

在基线时，DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast02 和 DESTINY-Breast03 中分别有 44 (23.9%)、85 (20.9%) 和 49 (18.8%) 名≥65 岁的患者接受了 T-DXd。在 DCO 时，<65 岁患者T-DXd 的中位合并治疗持续时间为 13.1 个月（范围，0.7-44.0），对于≥65 岁的患者为 12.4 个月（范围，0.7-45.1）。

安全性方面，＜65岁患者的任何级别治疗紧急不良反应（TEAE）、≥3级TEAEs以及严重AEs发生率为99.6%、53.6% 和 24.3%，≥65岁的患者中的发生率分别为100%、65.5% 和 32.2%。在年龄 <65 岁和≥65 岁的患者中，分别有 125 例 (18.7%) 和 45 例 (25.4%) 发生因T-DXd治疗相关的TEAE停药；分别有11.8%和17.5% 的患者发生与药物相关的间质性肺病/肺炎；0.9% 和 0.6% 的患者发生5级事件。  

 一项回顾性单中心研究：Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)在重度经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的临床实践经验

T-DXd是一种HER2靶向抗体药物偶联物，可改善患者结局，被FDA批准用于治疗HER2+和HER2低表达转移性乳腺癌患者。然而，与严格入选标准的临床试验相比，很少评估T-DXd在临床实践中的使用情况。本项真实世界研究评估T-DXd治疗HER2+和HER2低表达晚期乳腺癌患者的临床结局。

本研究是一项回顾性、单中心研究，收集了2019年至2022年期间接受T-DXd治疗的转移性乳腺癌患者的数据。主要终点是至治疗失败时间（TTF），定义为从开始T-DXd治疗至停药的时间间隔。描述T-DXd与既往治疗方案的TTF，并报告了其安全性和耐受性。

共纳入了31例患者，17例为HER2低表达，14例为HER2+。既往中位治疗线数为3（范围为1-13）。32.2%的患者在T-DXd治疗前接受了≥5线治疗。T-DXd组的TTF为104天（95%CI 58-162），而既往治疗方案的TTF为151天（95%CI 119-217）。2例患者（6.4%）因不良事件（AE）中止治疗（1例患者因3级疲乏，1例患者因担心ILD）。3例患者（9.6%）因AE延迟治疗或降低剂量。T-DXd组共有67.7%的患者（21/31）发生AE。4例（12.9%）发生3级或4级AE。疲乏是最常见的AE，其次是恶心/呕吐和血小板减少。共有17例患者停用T-DXd，其中15例因疾病进展或死亡而停药，2例因AE而停药。31例患者中有9例发生脑转移。在脑转移患者中，7例在T-DXd治疗期间显示疾病稳定（1例既往在图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗期间发生进展）。亚组分析显示，在HER2低表达患者中，T-DXd组的TTF为98天（95%CI 41-153），而既往治疗组为192天（95%CI 84-363）。2/14例患者发生3级或4级AE。疲乏是最常见的AE。在HER2+亚组中，T-DXd组的TTF为126天（95%CI 58-353），既往治疗组为125天（95%CI 106-217）。17例患者中有2例发生3级或4级AE。

据我们所知，这是第一项评估 T-DXd 疗效和耐受性的真实生活回顾性研究。总的来说，T-DXd 在经过大量预处理的患者中具有可接受的疗效和可耐受的毒性。T-DXd 在活动性脑转移患者中表现出良好的反应率。本项研究结果与T-DXd既往已发表的数据一致，但受到回顾性系列研究的限制。

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