庄辉院士：关于2022年版慢性乙型肝炎防治指南4个问题的讨论（1）

为了规范和更新慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗，实现世界卫生组织提出的“2023年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”目标，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2022年组织国内有关专家，以国内外慢性乙型肝炎病毒感染的基础和临床研究进展为依据，结合我国的实际情况，更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》。

在中华医学会肝病学分会第六次全国肝病相关感染学术会议上，北京大学医学部庄辉院士分享了关于2022年版慢性乙型肝炎防治指南4个问题的讨论。肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》于2023年3月一经发布，美国CDA的Razavi教授即在CDA网上发表了对该指南的看法：中国更新了慢性乙型肝炎防治指南，该指南建议大多数慢性乙型肝炎（CHB）患者只要HBV DNA可测到，即进行抗病毒治疗。他极力鼓励其他国家、WHO、AASLD、EASL、APASL等组织对其指南进行修订，使更多的患者接受抗病毒治疗。中国有8100万例的HBsAg（+）人群，占全球的30%。30岁以上HBsAg（+）患者有7500万，占比92%。按照《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》，这部分患者均需要抗病毒治疗。600万患者年龄在30岁以下，但是如果出现了代偿期肝硬化、肝纤维化F≥2、ALT升高，或者有肝硬化或肝癌家族史、有肝外表现等，也需要抗病毒治疗。因此，按照中国2022年版指南，需要治疗的CHB患者约占比95%。

Viruses杂志近期发表的一篇专家综述，将我国新版指南放在第一位，已经基本达到“Treat All”（图1）。虽然我们没有发布英文的指南，但是中文版的指南已然在国际上引起了巨大关注。

图1. 扩大CHB治疗的策略

01、什么是真的免疫耐受期和真的非活动期？

按照我国2022年版指南，临床上诊断免疫耐受期的标准是HBeAg (+)，HBsAg＞1×104IU/ml，HBV DNA≥2×107IU/ml，ALT持续低于正常值上限。但真正的免疫耐受期是经肝穿确定肝组织学无显著病变，这部分患者一般不需要治疗，除非出现肝硬化、或肝纤维化F≥2、或ALT升高，或有肝硬化或肝癌家族史、>30岁，以及有肝外表现等。如果肝组织学有病变，即为“伪装的”免疫耐受期，这部分患者发生肝硬化和肝癌的风险高，需要抗病毒治疗[1]。

貌似非活动期慢性乙型肝炎，实是隐蔽杀手。按照我国2022年版指南，临床上诊断非活动期慢的标准是HBeAg（-），HBsAg＜1000 IU/ml，HBV DNA＜2000 IU/ml，ALT持续低于正常值上限。但真正的非活动期慢是经肝穿确定肝组织学无显著病变，这部分患者一般不建议抗病毒治疗，除非出现肝硬化、或肝纤维化F≥2、或ALT升高，或有肝硬化或肝癌家族史、>30岁，以及有肝外表现等。如果肝组织学有病变，即为“伪装的”非活动期，实际上是隐匿的免疫清除期，这部分患者需要抗病毒治疗。如果不积极治疗，则有可能发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。

02、为什么要写不确定期？

2014年美国Hsu等[2]最早正式提出“不确定期”，约占33%-37%。2017年EASL指南、2022年ACGH《管理治疗流程》、2022年Hepatology Communications上发表的专家述评[3]等相继提出了“不确定期”的概念。2023年The New England Journal of Medicine杂志上发表的专家综述[4]，将“不确定期”与免疫耐受期，免疫活动期或免疫清除期，非活动期或低复制期，再活动期并列为1个疾病期，说明近年来国际上对于“不确定期”日益重视。

我国也有一些针对“不确定期”的研究。Yao等[5]对我国南京4759例慢性HBV感染者，按2018年AASLD指导分期，结果显示不确定期占27.8%。Duan等[6]对我国791例慢性HBV感染者进行了病期分析，显示37.4%的患者为“不确定期”。孔媛媛教授团队近期发表的研究[7]显示，按照AASLD指导分期，我国有56.9%的CHB患者处于“不确定期”，按照我国2022年版指南分期，有41.7%的CHB患者处于“不确定期”。因此，“不确定期”患者的数量大。

南京大学医学院附属鼓楼医院的一项研究[8]纳入1043例接受肝活检的CHB患者，分析显示，72.7%的不确定期患者存在显著肝组织学损伤。韩国2000-2013年的一项历史队列研究纳入了5414例HBeAg阴性CHB患者，其中1296例为不确定期，占23.9%。

不确定期患者发生HCC风险较非活动期高1.5~2倍[9]。中国台湾报告990例不确定期CHB，随访15.88年，显示HCC风险较非活动期高2.3~6.7倍[10]。Huang等[11]对美国5个和中国台湾7个中心3366名无肝硬化CHB患者平均随访12.5年，不确定期患者占39%，其发生HCC的风险比非活动期患者高14倍。最近，Huang等[12]报告，对美国、欧洲和亚洲14个中心855例无进展性肝纤维化的不确定期患者进行了15年随访发现，治疗组累计HCC发病率显著低于未治疗组（9%：19%）。因此，“不确定期”患者的治疗值得重视。

03、什么是低病毒血症 (LLV)？

AASLD 2018年乙肝指南对低病毒血症的定义是：抗病毒治疗48周后，血清中HBV DNA可检出，但<2000 IU/ml[13]。韩国Kim等[14]的LLV定义与美国2018年指南一致：核苷（酸）类似物治疗1年后，血清中HBV DNA可检测到，但<2000 IU/ml。因此，低病毒血症是指经治患者，不是初治（未经治疗）患者。如初治（未经治疗）患者的HBV DNA水平<2000 IU/ml，可能属于非活动期（如果ALT持续正常、HBV DNA<2000 IU/ml、肝组织学轻微或无病变等），或HBeAg(+)/(-) CHB（如果ALT升高或正常、HBV DNA<2000 IU/ml、肝组织学有显著病变）。LLV的患者可以换药、加药或联合Peg-IFN治疗。低水平HBV DNA初治患者需要按疾病特征进行管理。

04、为什么建议确证HBV DNA阴性代偿期的乙肝肝硬化患者抗病毒治疗？

2015年WHO指南指出代偿期肝硬化患者，只要HBsAg（+），无论ALT、HBV DNA、HBeAg水平如何，都需要进行抗病毒治疗。WHO指南引用了4篇关于肝硬化治疗有疗效的文献，4篇文献分别发表在The New England Journal of Medicine[15]、Lancet[16]、Hepatology[17, 18]杂志上，显示抗病毒治疗可使肝硬化患者的肝癌发生率下降和肝纤维化逆转。2019年AASLD指南和WHO指南达成一致共识，建议对所有代偿期或失代偿期肝硬化患者治疗，不论其HBeAg状况、HBV DNA和ALT水平如何。2022年Choi等[19]发表综述性论著指出，确诊为乙型肝炎肝硬化患者，只要HBsAg阳性持续阳性6个月以上，建议抗病毒治疗。有肝硬化患者发生HCC风险较无肝硬化患者高5.8倍。2021年版《美国慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程》[20]指出：只要临床确诊为乙肝肝硬化，无论HBV DNA阳性与否，均建议抗病毒治疗。

如何评价对HBsAg阳性、HBV DNA阴性乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的疗效？

（1）可用评价肝硬化直接和间接指标，如肝纤维化无创检查（包括肝弹性检查等）、血小板计数、白蛋白和球蛋白水平、APRI、FIB-4、影像学、症状改善等；

（2）可用HCC、失代偿、肝移植和肝病相关死亡发生率下降来评价。

中国香港Liu等[21]将797例乙型肝炎肝硬化患者用TDF治疗，291例未治疗，随访5年，治疗组与未治疗组比较，累计HCC发生率为9.8%：14.9%（P=0.07）；失代偿期发生率为5.9%：22.3%（P<0.01）；死亡或肝移植发生率为1.1%：13.1%（P<0.01），对肝硬化患者抗病毒治疗可改善疾病预后。

05、总  结

1. ALT持续正常，但肝组织学有显著病变者，不是真正的免疫耐受期或真正的非活动期，发生肝硬化和HCC风险高，是沉默杀手，需要抗病毒治疗。

2. 不确定期约占40%，发生HCC风险高，国外多个《指南》写入，应引起重视。

3. LLV是指经治1年以上的CHB患者，HBV DNA仍可检测到，但＜2000 IU/ml；初治CHB患者，如HBV DNA水平低，不属于LLV。

4. 确证为代偿期乙型肝炎肝硬化患者，无论HBV DNA阳性与否，均应抗病毒治疗。

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专家简介

庄辉 院士

北京大学医学部基础医学院病原生物学系暨感染病中心教授、博士生导师

曾任世界卫生组织病毒性肝炎咨询委员会委员、世界卫生组织西太区免疫控制乙型肝炎专家委员会委员、世界卫生组织西太区消灭脊髓灰质炎证实委员会委员

现任亚太区消灭病毒性肝炎联盟委员、中华医学会肝病学分会名誉主任委员

获国家科技进步二等奖3项

获美国专利1项、中国专利2项、新药证书3项

获卫生部、教育部和北京市科技进步奖多项

发表论文700余篇，参编英文专著5册、中文专著30册，译著1册

本文图片引自幻灯，整理/肝胆相照平台 审校/庄辉院士

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