Cell Research：王勇课题组/刘忠民课题组联合发文揭示人钙离子转运受体分子机制

钙离子在人体内发挥着重要的生理作用，但过多或过少的钙离子都会对身体造成危害。因此，维持适当的钙离子水平对于人体健康至关重要。分泌途径 Ca2+-ATPases (SPCAs) 在维持钙稳态方面发挥至关重要的作用。SPCAs是一种P-type ATP酶（也称E1-E2 ATP酶），有E1和E2两种主要的构象态。当ATP结合到E1态时，会被水解成ADP和磷酸根离子，同时使ATP酶从E1转变为E2构象，并实现离子逆电化学势梯度进行跨膜运输。在哺乳动物中，SPCA 家族至少包含两个亚型，SPCA1 和 SPCA2。SPCA1主要通过高亲和力 E1和低亲和力 E2两个主要状态和一些列中间状态之间的构象转变来运输钙离子。然而我们对于SPCA1如何在微观尺度实现钙离子转运的分子机制仍知之甚少。

2023年5月31日，浙江大学生命科学学院王勇课题组联合南方科技大学刘忠民课题组在Cell Research杂志在线发表了题目为“Structure and transport mechanism of the human calcium pump SPCA1”的研究论文。该团队解析了人SPCA1（hSPCA1）底物转运过程的多个中间态的高分辨结构，通过全原子显式水模型的分子动力学模拟验证了hSPCA1的钙离子结合位点以及吸收和释放过程，从而揭示了hSPCA1蛋白工作过程中的分子尺度的完整构象循环。这项研究为我们深入理解hSPCA1的运输机制提供了重要的结构基础，并有望为未来开发新型药物治疗钙离子相关疾病提供新思路，也丰富和加深了我们对整个P-type ATP酶家族工作模式的认知。

团队利用冷冻电子显微镜单颗粒技术成功解析了hSPCA1的一系列中间态结构，包括CaE1、CaE1·ATP、CaE1P·ADP、CaE2P、E2P和E2~P。这些结构揭示了钙离子结合位点、转运通道和转运过程中的构象变化。相对于其他两种被广泛研究的P-type ATP酶，如肌浆网/内质网钙离子泵和钠钾离子泵（1957年丹麦科学家Skou在研究蟹爪神经的阳离子传导时发现，1997年获诺贝尔化学奖），hSPCA1在CaE1→CaE1·ATP→CaE1P·ADP局部构象循环中呈现独特的重排机制。

团队还通过长时间分子动力学模拟，揭示了不同中间状态的变构过程的分子细节和水合情况，并推断出完整的钙离子转运通道（视频1）。该钙离子转运模型为开发针对人SPCA1的特异性激动剂或抑制剂提供了结构和理论基础，也为理解SPCA家族的工作模式提供了重要见解。