成人1型神经纤维瘤病（NF1）相关胶质瘤有哪些临床及分子特征

1型神经纤维瘤病（NF1）患者中枢神经系统恶性肿瘤发病率增加。然而，目前对成人NF1相关胶质瘤的临床病程或病理特征了解较少，限制了临床治疗和研究。本研究回顾了1990年至2020年期间在约翰霍普金斯医院、纪念斯隆凯特琳癌症中心和华盛顿大学就诊的组织学证实非视路胶质瘤（非OPG）的NF1成人（≥18 岁）患者。整理回顾性数据，进行集中病理审查。45例患者，23例为女性（51%），符合纳入标准，中位年龄为37岁（18-68岁），中位体能状态评分为80%（30%-100%）。35例患者组织可及。诊断包括浸润性（低级别）星形细胞瘤（9）、胶质母细胞瘤（7）、具有毛样特征的高级别星形细胞瘤（4）、毛细胞型星形细胞瘤（4）、高级别星形细胞瘤（3）、未达到WHO诊断（4）以及胶质肉瘤、神经节细胞胶质瘤、胚胎性肿瘤和弥漫性中线胶质瘤各1例。71%的肿瘤为中线肿瘤，只进行了活检。27例肿瘤进行了IDH1检测，均为野生型，无论组织学类型如何。10例患者进行了分子检测，NF1、EGFR、ATRX、CDKN2A/B，TP53、TERT和MSH2/3突变最常见。尽管治疗方案不同，整个队列的中位OS为24个月（2-267个月），1-2级胶质瘤患者的中位OS为38.5个月（18-109个月）。成人NF1相关非OPG（包括低级别肿瘤）的临床病程通常呈侵袭性，提示需要更好地了解这些NF1相关胶质瘤的病理生物学。

研究背景

1型神经纤维瘤病（NF1）是一种常见的肿瘤易感综合征，全球发病率约为1/3000。NF1是由17号染色体上NF1基因致病性变异导致MAP激酶通路神经纤维蛋白表达下调引起。在NF1患者人群研究中，中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤的总体标准化发病率为37.5%，成人侵袭性胶质瘤的发病率较高。儿童和成人NF1病例系列研究均报告了各种胶质瘤亚型，包括低级别和高级别肿瘤。视路胶质瘤（OPG）是NF1儿童患者最常见的颅内肿瘤类型（15%），其次是脑干胶质瘤（5%）。幸运的是，NF1相关OPG通常为1级毛细胞型星形细胞瘤，临床病程多为良性，三分之二的儿童NF1相关OPG不需要干预，有些会随着时间的推移自发消退。

相比之下，视路之外的或成年期出现的胶质瘤数据要少得多。有研究认为视路之外的位置更可能与高级别胶质瘤有关。然而，其他研究表明肿瘤位置不能可靠地预测临床演变。更复杂的是，越来越多的经验表明，用于散发性胶质瘤的组织病理学分级标准可能无法预测成人期发病的NF1相关胶质瘤的肿瘤行为。

胶质瘤病理诊断的全球标准是“WHO中枢神经系统肿瘤分类”，2021 年更新版分类将分子评估纳入不同类型胶质瘤的诊断标准。这些标准没有专门提及NF1相关胶质瘤，越来越多的数据表明，NF1相关胶质瘤相对于散发性胶质瘤可能具有独特的分子特征和肿瘤行为。尽管有这些发现，但对成人NF1相关非OPG的自然史、组织学和分子特征以及治疗结局的了解较少。数据的缺乏限制了最佳治疗策略的确定。为了填补这方面空缺，3个中心合作，回顾性评估了成人NF1相关非OPG肿瘤的临床、影像学、组织学和分子特征。

研究结果

3个中心共识别45例患者，包括约翰霍普金斯医院23例，纪念斯隆凯特琳癌症中心14例，华盛顿大学医学中心8例。所有患者确诊时均为18岁或以上，并符合美国国立卫生研究院（NIH）共识会议制定的NF1临床诊断标准。所有非OPG肿瘤的诊断均通过组织学评估证实。有23例女性（51%）和22例男性（49%），诊断时的中位年龄为37岁（范围18-68岁）。在分析时（2021年10月），18例 （40%）患者存活，27例（60%）患者死亡。诊断时间定义为手术切除或活检的日期。中位随访时间为24个月（范围2-267个月）。45例患者被纳入分析，诊断年龄、Karnofsky体能状态（KPS）和OS没有相关性。

初诊时，42例（93%）患者有可归因于肿瘤的症状，3例患者无症状。在诊断时有症状的患者中，35例（78%）出现超过一种症状，包括：19例患者（42%）头痛，16例（36%）共济失调，11例（24%）视力缺陷（复视、视力模糊或视力丧失），9例（20%）感觉迟钝（感觉异常或感觉减退），5例（11%）无力，5例认知能力下降（11%）。诊断时的中位KPS为80%（范围30%-100%）。

所有患者磁共振成像（MRI）可及。28/45例患者出现症状前的神经成像可及。回顾性审查18岁前的脑部MRI，发现7例（15%）患者存在可能的前体病变，如局灶性高信号区域。21例患者（47%）未见前体病变，17例（38%）患者在出现初始症状前未进行脑部MRI检查。回顾MRI和报告，来确定肿瘤位置。32例患者（71%）肿瘤累及中线结构，包括脑干、基底神经节、丘脑、下丘脑、胼胝体、小脑脚/蚓部或脊髓（图1）。1例患者表现为延髓异常，后来影像学显示软脑膜播散。术前MRI特征包括提示浸润性肿瘤的特征，常被血管源性水肿包围，有时伴有钆增强，组织学高级别和低级别胶质瘤均可能（图1D-F）。一例伴有局灶性神经元分化的低级别胶质瘤可见一个含有大囊性成分的壁结节（图1G–I）。一例胶质母细胞瘤影像学表现为经典的蝴蝶征，通过胼胝体侵入两个半球（图 1J-L）。

图1. 4例患者的MRI

所有患者均接受了手术干预。手术范围分为活检、次全切除或全切除（GTR）。GTR定义为切除≥90%的病灶对比强化部分，或非强化肿瘤的T2/FLAIR高信号部分。19例（42%）行活检，16例（36%）行次全切除，10例（22%）行GTR。4例患者后期进行了二次手术。单因素分析显示，GTR与OS显著改善无关（HR 0.431，95% CI 0.120–0.149，GTR P = 1.244，HR 0.666，95% CI 0.347–0.285，活检P = 1.554）。

多位病理学家集中审查，就所有35例患者的组织病理学诊断达成共识（表1）。诊断包括浸润性（低级别）星形细胞瘤（9）、胶质母细胞瘤（7）、具有毛样特征的高级别星形细胞瘤（4）、毛细胞型星形细胞瘤（4）、高级别星形细胞瘤（3）、胶质肉瘤（1）、神经节细胞胶质瘤（1）、胚胎性肿瘤（1）和弥漫性中线胶质瘤（1）。4例患者缺乏符合WHO分类标准的典型特征或分子特征：2例被诊断为高级别星形细胞瘤非特殊类型，1例为伴有局灶性神经元分化的低级别胶质细胞瘤，剩余1例为低级别星形细胞瘤非特殊类型。10例患者没有病理切片用于集中审查。病理报告显示组织学诊断包括毛细胞型星形细胞瘤（6）、浸润性（低级别）星形细胞瘤（以前分类为弥漫性星形细胞瘤）（1）、高级别星形细胞瘤（以前分类为间变性星形细胞瘤）（1）和胶质母细胞瘤（2）（图2）。

表1. 基于集中病理审查的组织病理学和分子特征

图2. 具有代表性的组织学特征

27/45例胶质瘤IHC或NGS评估的IDH1/2突变状态信息可及，均为野生型。9例ATRX缺失，9例ATRX正常，1例模棱两可。尽管ATRX状态不是一个具有统计学意义的因素，但ATRX缺失患者OS往往更差。11/45例患者MGMT启动子甲基化状态可及（表1）。由于样本量小，因此未对该因素进行单因素分析。

还评估了Ki67增殖指数和有丝分裂指数（定义为每10个高倍镜视野可见的有丝分裂象）。将患者分为高（≥20%）或低（<20%）Ki67指数，进行分析。在进行了集中病理学审查的患者中（n = 35），有丝分裂活性高的患者生存结局较差（HR 0.180，95% CI 0.067–0.481，P = 0.001）。

手术切除或活检后，16例（36%）患者最初进行了连续影像学监测。在这些患者中，8例（50%）接受了GTR，大多数为低级别胶质瘤（11/16例被归类为WHO 1级或2级；表2）。使用了多种治疗方案，包括初诊和复发时化疗或放疗作为单一疗法或联合使用。复发时的治疗主要包括不同的系统治疗药物，一些患者接受了姑息性放疗（表2）。

表2. 一线和后续治疗

在完成放疗或化疗后，没有患者达到影像学完全缓解（定义为影像学未见残留肿瘤）。整个队列45例患者的最佳治疗反应包括10例（22%）影像学部分缓解，22例（49%）疾病稳定，4例（9%）疾病进展。42/45例（93%）患者影像学进展时间数据可及，经计算，从诊断开始算起为8个月 [0–35 个月]。12例患者（27%）在分析时影像学未见疾病进展。整个队列的中位OS为24个月 [2-267个月]（图3）。

图3. Kaplan–Meier生存分析（A）整个队列的中位OS为24个月（2-267个月）。诊断时年龄、Karnofsky体能状态与死亡之间没有显著相关性。（B）基于WHO分级的OS。WHO 4级患者的OS较差，WHO1-3级患者的OS没有显著差异。（C）高级别vs低级别肿瘤的OS。当以二分法分析时，高级别分类更可靠地预测较差的结果。（D）基于组织学分类的OS。

讨 论 

NF1患者终生罹患胶质瘤的风险增加。NF1儿童患者通常会发展为OPG和脑干胶质瘤。对于这些低级别胶质瘤，有标准治疗方案。然而，在NF1成人患者中，胶质瘤风险增加，涉及广泛的组织学和行为。组织学、肿瘤生物学和临床行为的多样性，加上总体缺乏成人NF1相关胶质瘤数据，使得该患者群体的临床治疗和研究具有挑战性。

WHO CNS肿瘤分类根据新数据定期更新，旨在提高CNS肿瘤诊断的准确性，指导预后和最佳治疗方案。然而，根据WHO标准对成人NF1相关非OPG进行分类，与OS没有较强的相关性。组织学证实的1级毛细胞型星形细胞瘤和3级和4级胶质瘤具有重叠的OS曲线（图3）。这与散发性成人胶质瘤形成鲜明对比。尽管中位年龄为32岁，体能状态较好（中位KPS 80%），但中位OS仅为23个月（范围2-109）。一个原因是可能存在不良预后因素，包括肿瘤位于中线无法行GTR（71%的肿瘤），IDH1/2野生型（27/27例患者；100%），MGMT启动子未甲基化（7/11例患者；64%）。尽管如此，值得注意的是，该队列中，10例患者符合WHO毛细胞型星形细胞瘤标准（4例集中病理学审查确认），中位OS仅为32个月（范围7-267）。相比之下，美国国立癌症研究所（NCI）监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库收录的散发性毛细胞型星形细胞瘤成年患者的24个月OS率为89.5%，60个月OS率为83.8%。

在3个中心的NF1患者人群中，NF1相关非OPG的发病率约为3.2%，而在一般人群中，任何级别胶质瘤的发病率约为0.01%。因此，尽管胶质瘤是NF1成人患者的罕见表现，但与其他研究类似，我们发现NF1患者胶质瘤发病率高于一般人群。本研究NF1成人患者队列的其他独特特征包括：（1）男女比例相似，（2）中位诊断年龄较小，以及（3）组织学高级别与低级别比例相似。

该队列患者的组织学特征具有高度异质性，集中审查确定了9种不同的胶质瘤亚型（表2）。相比之下，分子特征相对同质。与先前的一项研究一致，100%的检测样本都是IDH1/2野生型，无论分级或组织学亚型如何。而在散发性胶质瘤中，IDH1/2突变见于>70%的2级和3级星形细胞瘤以及100%的少突胶质细胞瘤。分析NGS检测结果（N = 12），NF1、ATRX、TP53、CDKN2A和PI3K突变最常见。尽管可及的分子数据有限，但分析结果与先前研究一致，例如，级别和年龄较高、ATRX和CDKN2A表达缺失的患者，突变负荷较高。有新的证据表明，在多种NF1相关肿瘤（包括胶质瘤）中，ATRX和CDKN2A表达缺失与预后不良有关。然而，本研究样本量有限，有NGS数据的患者数量有限，进行这方面分析缺乏统计功效。

27例患者IDH1/2突变状态可及，均为野生型。IDH1/2和NF1致病性变异的这种互斥性先前已在散发性和NF1相关胶质瘤中均被描述过。我们推测，这种现象可能是由于这些突变是早期起始事件。

本研究结果提示，NF1成人患者如果怀疑患有胶质瘤，通过活检或手术切除获取组织是重要的第一步，不仅有助于确立组织学诊断，还可以用于分子检测，分析突变负荷及新兴标志物，如FGFR1突变。鉴于这些肿瘤常涉及中线结构， GTR不太可能实现。当只有活检可行时，取样应谨慎。

GBM患者生存状况较差，而本研究队列预后较差，中位OS为24个月（范围2-267），尽管患者较为年轻，中位体能状态评分较高，组织学低级别占比较高。这突出了迫切需要进一步探索驱动NF1相关胶质瘤发生的特定病理生物学。

本研究具有回顾性研究固有的异质性，纳入患者接受了不同的全身治疗方案（不同的药物、剂量、周期数等），包括不同的组织学类型，因此关于全身治疗与生存状况相关性的分析没有意义。本研究队列中，少数患者接受了曲美替尼作为一线治疗。尽管一些患者的治疗结果令人鼓舞，但大多数患者复发，需要后续治疗。MEK抑制剂已用于儿童患者的治疗，取得了令人鼓舞的结果，然而，其对NF1相关胶质瘤成人患者的有效性尚不清楚。

关于实现GTR的患者，未发现生存获益，不过，鉴于实现GTR的患者数量很少且组织学亚型存在异质性，应谨慎解释这一结果。需要进一步探索GTR对NF1相关胶质瘤患者生存获益的影响。

本回顾性研究的另一个重要局限性是，符合条件的患者是基于ICD-9和ICD-10代码在每个参与中心通过病历审查确定的。虽然这是一种标准和适当的方法，但使用这种方法收集数据时存在不准确性。为了解决这一问题，最近推出了一个前瞻性的登记数据库，能够整理来自患有NF1相关胶质瘤成年患者的核心数据元素。DHART SPORE的NF1成人胶质瘤登记（www.nf1braintumor.org）数据由NF1和胶质瘤患者及医务人员分享，由临床神经肿瘤学和NF1管理专家筛选。目标是使来自任何医疗中心的患者能够前瞻性地提供临床、组织学、分子和成像数据，进行多学科系统分析，来描述、注释和整合人类原发性组织样本和临床结果。当这些数据与经过验证的临床前模型一起分析时，可能会增加我们对这些成人NF1相关胶质瘤的了解，导致有效疗法的开发。

参考文献：

Carlos G Romo and others, Clinical, histological, and molecular features of gliomas in adults with neurofibromatosis type 1, Neuro-Oncology, 2023;, noad033, https://doi.org/10.1093/neuonc/noad033

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