ICU铜绿假单胞菌呼吸机相关性肺炎患者联合抗生素治疗与单药治疗结果之间的关联：iDIAPASON 试验的辅助研究

背景

铜绿假单胞菌呼吸机相关性肺炎 (PA-VAP) 的最佳治疗持续时间和抗生素方案（单一疗法或联合疗法）的性质仍存在争议。本研究的目的是根据 iDIAPASON 试验（一项多中心、随机对照试验）中纳入的 186 名患者，评估联合抗生素治疗在减少复发和死亡方面是否优于单药治疗 PA-VAP 患者比较 8 天和 15 天的 PA-VAP 抗生素治疗。

方法  

在iDIAPASON试验中随机选择PA-VAP患者(短时间- 8天vs长时间- 15天)并接受适当抗生素治疗的患者符合本研究的条件。主要目的是根据患者接受的抗生素治疗比较第90天的死亡率:单药治疗与联合治疗。主要终点是第90天的死亡率。使用卡方检验比较各组间的主要结局。使用Kaplan-Meier生存曲线表示从适当的抗生素治疗到在ICU死亡或在第90天进行检查的时间，并使用Log-rank检验进行组间比较。  

结果  

共有 169 名患者被纳入分析。适当抗生素治疗的中位持续时间为 14 天。在第 90 天，在 37 名死亡患者 (21.9%) 中，17 名接受单一疗法，20 名接受联合疗法 ( P= 0.180)。单药治疗和联合抗生素治疗在 VAP 的复发率、肺外感染的数量或在 ICU 期间获得多药耐药 (MDR) 细菌方面相似。接受联合治疗患者接受机械通气的时间为 28 ± 12 天，而接受单一治疗的患者为 23 ± 11 天 ( P = 0.0243)。在对 iDIAPASON 试验的随机分组和入住 ICU 时的 SOFA 评分进行调整后，结果仍然相似。  

结论  

除了抗生素治疗和机械通气持续时间更长（与实现临床治愈的难度增加有关）外，联合治疗组患者的结局与单药治疗组相似。  

背景  

呼吸机相关性肺炎 (VAP) 是最常见的 ICU 获得性并发症之一。VAP 影响 5% 到 40% 的机械通气患者，并且与机械通气持续时间延长、ICU 停留时间延长以及 1% 到 10% 的归因死亡率相关,铜绿假单胞菌(PA) 是引起 VAP 的最常见细菌之一。PA-VAP 与 42.1-87% 的死亡率和 32.0-42.8% 的高归因死亡率相关，即使在接受适当抗菌治疗的患者中也是如此。PA-VAP 治疗失败（PA-VAP 复发或死亡）的发生率高达 36%，即使在接受联合抗生素治疗的患者中也是如此。在两项回顾性研究中，在最终方案中使用单一疗法或联合疗法不会影响死亡率或复发率。美国指南建议对伴有感染性休克或死亡风险高的 PA-VAP 患者进行联合治疗，而法国指南建议在这种情况下首选单药治疗。尽管有这些建议，一项整群随机试验报告称，只有不到一半的医院获得性肺炎患者实现抗生素治疗的降阶梯。随机对照试验 iDIAPASON 旨在评估 PA-VAP 抗生素治疗的最佳持续时间。与 15 天组相比，8 天组的非劣效性并未在 ICU 停留至第 90 天期间发生的死亡率和 PA-VAP 复发的主要结局方面得到证实（差异 9.7%，90% CI − 2.4 至 21.9%), 可能是由于 8 天组中的大量复发。PA-VAP 仍然与高死亡率和复发率相关，很少有研究描述这些患者的抗生素治疗管理。因此，我们的目的是在明确定义的前瞻性队列中研究在确定的抗生素治疗方案中使用单一疗法或联合疗法是否与死亡率、PA-VAP 复发和耐药性出现的风险增加有关。  

方法  

iDIAPASON 试验是一项前瞻性、多中心、随机对照试验 (NCT02634411)，旨在根据 8 天或 15 天PA-VAP 重症病房 (ICU) 患者抗生素治疗的持续时间，通过呼吸道样本的定量培养得到证实。2016 年 6 月至 2018 年 5 月期间，30 个中心共招募了 196 名患者（88 名分配接受 8 天抗生素治疗，98 名分配接受 15 天抗生素治疗）。研究方案和伦理方面在别处详述。如果成年患者符合以下 PA-VAP 标准，则他们符合 iDIAPASON 试验的资格：临床怀疑（≥ 两项标准，包括发热 > 38.5℃，白细胞增多> 109 /L 或白细胞减少 < 4.10 8 /L，化脓性气管支气管分泌物，以及胸片上新的或持续浸润）并通过呼吸样本的铜绿假单胞菌阳性定量培养物确认：支气管肺泡灌洗液（显著阈值≥ 104菌落形成单位（CFU）/mL）或堵塞伸缩导管（显著性阈值 ≥ 103 CFU/mL）或定量气管内抽吸肺分泌物样本（显著性阈值 ≥ 106 CFU/mL)，根据国际定义。出现以下情况的患者不符合条件：怀孕、免疫抑制（HIV、免疫抑制治疗、皮质类固醇 > 0.5 mg/kg/天超过一个月）、目前对铜绿假单胞菌有效抗生素治疗以治疗肺外感染、手术撤消生命维持治疗、慢性肺部铜绿假单胞菌定植（慢性阻塞性肺病 (COPD) 或支气管扩张，呼吸道样本阳性率低于铜绿假单胞菌阈值率（即受保护标本< 103 CFU/mL）刷子，< 104 CFU/mL 用于支气管肺泡灌洗或 < 106 气管抽吸物的 CFU/mL），在入住 ICU 前 6 个月内没有肺炎或加重的情况下获得）。抗生素治疗在细菌学呼吸道采样后开始，无需等待微生物分析结果（细菌鉴定和/或抗菌药敏试验结果 AST）。初始抗生素治疗的选择由医生根据临床情况、既往抗生素治疗、是否存在多重耐药 (MDR) 病原体的危险因素或之前 90 天内的住院情况，根据常规治疗自行决定（当前住院 ≥ 5 天，机械通气 ≥ 5 天，在透析中心接受支持或在疗养院住院），当地流行病学数据，最后，已知患者已被 MDR 病原体定植。在存在 MDR 病原体危险因素和/或感染性休克的情况下，立即推荐使用广谱抗生素，联合使用 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂或抗假单胞菌头孢菌素，以及氨基糖苷类或抗假单胞菌氟喹诺酮类药物 3-5 天。对于早发性肺炎（机械通气时间 < 5 天）且没有 MDR 病原体危险因素的情况，使用窄谱抗生素进行初始治疗。在所有情况下，强烈鼓励研究人员根据培养结果和 AST 将初始方案调整为更窄谱的治疗。根据随机化组，抗生素治疗必须在第 8 天结束时或第 15 天结束时中断，不包括因当天之前记录的肺部感染复发或新的肺外感染而进行的抗生素治疗。与 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂或抗假单胞菌头孢菌素以及氨基糖苷类或抗假单胞菌氟喹诺酮类联合使用 3-5 天。根据随机化组，抗生素治疗必须在第 8 天结束时或第 15 天结束时中断，不包括因当天之前记录肺部感染复发或新的肺外感染而进行抗生素治疗。5 天）并且没有 MDR 病原体的危险因素。在所有情况下，强烈鼓励研究人员根据培养结果和 AST 将初始方案调整为更窄谱的治疗。根据随机化组，抗生素治疗必须在第 8 天结束时或第 15 天结束时中断，不包括因当天之前记录的肺部感染复发或新的肺外感染而进行的抗生素治疗。本研究的主要结果是第 90 天的死亡率。次要结果包括 PA-VAP 复发率、有创机械通气持续时间、ICU 停留时间、抗生素暴露持续时间、肺外感染的数量和类型以及获得 MDR病原体（来自直肠和前鼻孔的拭子样本）。复发定义为由两名对治疗组不知情的独立专家根据预先定义的标准进行事后诊断：临床怀疑 VAP 至少 48 小时后未对铜绿假单胞菌进行有效抗生素治疗，定义为与至少一种以下体征（发热> 38.5 ℃，白细胞增多> 109 /L 或白细胞减少 < 4.108/L）伴有化脓性气管支气管分泌物和胸片上新的或持续性浸润，然后通过阳性定量培养证实，如上所述。如果两位专家 (C.-EL, FB) 意见不一致，将由第三位专家 (CD-F) 达成共识。  

定义  

经验性治疗被认为是在怀疑 VAP 时和接受 AST 之前开始的治疗（单一疗法或联合疗法）。如果经验疗法包括至少一种对分离菌株有活性的抗生素，则定义为适当的经验抗微生物疗法。具有中等敏感性水平的分离株被归类为耐药。联合治疗包括 β-内酰胺和氨基糖苷类或氟喹诺酮类的组合，或氟喹诺酮类和氨基糖苷类的组合。根治性抗生素治疗被定义为临床医生根据 AST 结果调整后的抗生素治疗方案。根治性单一疗法被定义为仅使用一种活性抗菌剂（β-内酰胺、氟喹诺酮或粘菌素），并被视为适当的抗生素疗法，在整个治疗期间给予最终的联合治疗包括 β-内酰胺和氨基糖苷类或氟喹诺酮类或氟喹诺酮类和氨基糖苷类的组合，并被认为是合适的抗生素治疗，并在整个治疗期间给予。  

讨论  

在这项嵌套于 PA-VAP 抗生素治疗持续时间的前瞻性随机对照试验中，我们没有显示抗生素联合治疗和单药治疗在第 90 天的死亡率、 VAP，ICU 住院期间肺外感染的数量或 MDR 病原体的获得。相比之下，接受联合抗生素治疗患者机械通气时间更长。尽管治疗 VAP 的最佳抗生素管理仍然是一个问题，但只有少数随机对照试验解决了 PA-VAP 的此类结果。根据大多数专家的意见，建议联合使用抗生素来控制铜绿假单胞菌引起的感染，尤其是在严重感染的情况下。该建议基于体外数据和包括免疫抑制患者在内的旧研究。这一建议在 136 名接受广泛耐药铜绿假单胞菌肺炎治疗的患者队列中得到证实。生存分析显示生存与抗生素联合治疗优于适当的单一疗法。IDSA 和欧洲指南均建议对高危患者（感染性休克和/或抗菌素耐药性风险）使用经验性双重抗生素治疗铜绿假单胞菌。对于根治性治疗，国际指南赞成仅在最严重的患者中维持双重抗生素治疗，而欧洲指南认为双重抗生素治疗可能仅在由 XDR 或 PDR 病原体引起的感染的情况下才有必要。相比之下，我们的研究结果表明，就结果而言，包括出现 MDR 在内，使用联合疗法没有优势。这些结果与文献中的可用数据一致。在一项回顾性、多中心、观察性队列研究中，Garnacho-Montero 等人表明，初始使用联合治疗显著降低了不适当治疗可能性，这与更高的死亡风险相关。然而，仅使用一种合适的抗菌药物或联合疗法可提供相似的结果，这表明一旦记录到易感性，就转为单一疗法是可行且安全的。同样，在回顾性队列中的 100 名 PA-VAP 患者中，初始联合治疗增加了适当治疗的可能性，但似乎并未影响死亡率。我们研究中确定的 VAP 复发率为 13.6%。该比率介于（分别为 27% 和 26.8%）和 Garnacho-Montero 等人的研究之间。（最终单一或联合抗生素治疗组分别为 8.8% 和 5%）。然而，我们没有显示单一抗生素治疗组和联合抗生素治疗组之间 VAP 复发率差异的证据（分别为 16% 和 10.7%，P = 0.3）。关于降级策略，Leone 等人报告说，细菌感染的降级策略与超级感染的增加有关，尽管在呼吸道感染亚组中没有发现这一结果。我们的研究支持后一种数据，因为肺外感染的发生率在采用的两种策略（确定性单一疗法或联合疗法）中相似。重要的是，我们的结果并未表明使用单一疗法会增加获得耐药性的风险，因为它得到两项荟萃分析支持。尽管两组之间的临床进展相似，但联合治疗组的机械通气 (MV) 持续时间更长。这一结果更可能与治疗某些患者亚组的挑战有关，而不是“联合治疗”策略与 MV 持续时间增加之间的直接相关性。在我们的研究中，四分之一的患者接受了超过 15 天的治疗，这表明铜绿假单胞菌的贬义进化治疗中的表型，继发于对最初使用的抗生素产生耐药性。由于联合治疗组中铜绿假单胞菌的持续存在和/或突变导致治疗改变的患者比例较高，这一假设得到支持，因此解释了机械通气持续时间的延长。  

局限性  

根据 iDIAPASON 试验的方案，一旦鉴定出铜绿假单胞菌的 AST，就建议进行治疗降级。在联合治疗组中，抗生素持续时间、机械通气持续时间、铜绿假单胞菌持续存在及其在治疗期间较高的突变率的增加表明，根据目前的建议，包括在该组中的患者部分对应于结果较差的患者。  

结论  

在 iDIAPASON 试验的这项辅助研究中，联合治疗与单一治疗的使用与第 90 天 ICU 死亡率或 PA-VAP 复发率的差异无关。在联合治疗组观察到机械通气持续时间增加。

Foucrier et al. Critical Care (2023) 27:211 https://doi.org/10.1186/s13054-023-04457-y