杨华教授：早期乳腺癌化疗蒽环归去来兮-EBCTCG meta

20世纪80年代以来，蒽环类药物（anthracyclines）以其卓越的疗效成为乳腺癌术后辅助化疗的里程碑。在新型药物涌现、多种治疗模式并存的循证医学时代，即使重新审视，仍可发现蒽环类药物在乳腺癌术后辅助化疗中占有极其重要的地位。本期节目有幸邀请到杨华教授为我们带来了柳叶刀杂志一项关于10万名早期乳腺癌患者的meta分析解读。
专家介绍

杨华教授指出，蒽环类联合紫杉烷化疗可在诊断后的前10年将乳腺癌死亡率降低约40%，且与患者年龄或肿瘤特征(包括大小、分级、淋巴结受累率、激素受体状态和HER2表达)无关。因此蒽环和紫杉烷的组合一直被认为是早期乳腺癌患者的最佳化疗方案。然而，蒽环类药物增加心血管疾病和急性髓性白血病的长期风险，以及随之而来的降低或优化治疗的愿望，增加了非蒽环类化疗的使用，如当前临床指南中推荐的4或6个周期的多西他赛+环磷酰胺。

对于是否继续使用蒽环类药物，临床上存在争议，EBCTCG这项荟萃分析更好地描述纳入蒽环类药物的益处和风险，以及不同蒽环类-紫杉烷方案比较的益处。这项meta分析检索的数据库包括MEDLINE、Embase、Cochrane图书馆和会议摘要，确定评估蒽环和紫杉烷化疗的试验。2012年1月1日前开始的辅助或新辅助试验符合条件。主要结局为浸润性乳腺癌复发(远端、局部或对侧乳房新发)、乳腺癌死亡率、无复发死亡和全因死亡率。

1 蒽环+紫杉 vs 紫杉不加蒽环降低死亡风险、复发风险，安全性可接受

接受蒽环加紫杉烷治疗的患者乳腺癌复发率比只使用紫杉烷不使用蒽环的患者低14%；0-4年和5-9年的复发减少，10年绝对风险降低为2.6% ([95% CI 0.9-4.2] 16.4% vs 18.9%)。乳腺癌的年死亡率降低了12%，10年绝对风险降低为1.6%([0.1-1]蒽环加紫杉烷10.4% vs紫杉烷12.0%)，并没有增加无复发死亡。全因死亡率也降低了，但并不显著。12例(0.18%)在蒽环类药物治疗后发生AML，2例(0.03%)在非蒽环类药物治疗后发生AML，p= 0.013，相当于每700名接受治疗的女性中约有一例AML。

图1：紫杉烷加蒽环与紫杉烷不加蒽环的10年累积风险，任何侵袭性复发(A)、乳腺癌死亡率(B)、无复发死亡(C)*和任何死亡(D)*的10年累积风险。

2 同时给予蒽环类药物降低复发风险，序贯给药的方式无明显获益

3项研究中最明显看到蒽环类药物的获益，这些研究比较了蒽环类药物+多西他赛+环磷酰胺与相同剂量的多西他赛+环磷酰胺，均每3周给药1次，共6个周期。同时给予蒽环类药物，降低了10年复发风险(8.7%，95% CI 4.5 ~ 12.9)和10年乳腺癌死亡率(4.2%，95% CI 0.4 ~ 8.1，图2A,B)。

在8项比较序贯蒽环类药物加紫杉烷方案与6个周期相同剂量的多西他赛加环磷酰胺方案的试验中，在复发风险(图2C)或乳腺癌死亡率(图2D)方面没有显著差异。在比较蒽环类药物-紫杉烷序贯化疗与单药紫杉烷或多西他赛-卡培他滨方案的试验中，蒽环类药物的获益较少。

图2：以紫杉烷为基础的方案加蒽环与不加蒽环患者的任何复发和乳腺癌死亡率的10年累积风险。2469例患者中同时使用蒽环+多西他赛+环磷酰胺(n=1236)与相同累积剂量的多西他赛+环磷酰胺(n=1233)的复发风险(A)或乳腺癌死亡率(B)，以及11386例患者中序贯使用蒽环+紫杉烷(n=5722)与较高累积剂量的多西他赛+环磷酰胺(n=5664)的复发风险(C)或乳腺癌死亡率(D)

3 蒽环+紫杉 vs 不含紫杉方案相比降低复发和死亡率

在一项更新的单独荟萃分析中，EBCTCG评估了基于蒽环类药物的方案与不含紫杉烷的方案联合紫杉烷后，复发率按比例降低了13%，换算成10年风险的绝对降低了3.3% (95% CI为1.3-5.3)（图3a）。随访时间比之前的荟萃分析长，乳腺癌死亡率在5-9年持续下降，10年乳腺癌死亡率的绝对下降为3.6% (1.8-5.4;图3 b)。

图3 11167例蒽环类加紫杉烷患者(n=5590)与不加紫杉烷的相同化疗(n=5577)的复发风险(A)或乳腺癌死亡率(B)

4 含紫杉方案 vs 含蒽环方案显著降低复发风险

在一项单独的荟萃分析中，EBCTCG对紫杉烷方案中不含蒽环与不含紫杉烷的蒽环方案进行了比较，多西他赛试验比较了每3周一次的治疗方案——4个周期的多西他赛+环磷酰胺vs 4个周期的阿霉素+环磷酰胺或6个周期的多西他赛+卡培他滨vs 6个周期的氟尿嘧啶、表阿霉素和环磷酰胺或氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺。观察到倾向于多西他赛的复发的显著降低(RR=0.73, 95% CI 0.55-0.96;p= 0.025)。相比之下，每周一次紫杉醇单药治疗的复发率高于每2周或每3周服用阿霉素+环磷酰胺或表阿霉素的复发率(RR=1.30, 1.09-1.56;p= 0.0041)。多西紫杉醇+环磷酰胺或多西紫杉醇+卡培他滨与蒽环方案试验与单药紫杉醇与蒽环方案试验之间的比例减少差异具有高度显著性(p=0.0005)。

5 蒽环后紫杉烷序贯与紫杉烷后蒽环序贯的复发率无显著性差异

对比较蒽环类和紫杉类化疗给药顺序的试验进行了分析，蒽环后紫杉烷序贯与紫杉烷后蒽环序贯的复发率无显著性差异(RR 1.09,95% CI 0.91-1.30;p= 0.34)。

6 具有较高累积剂量的蒽环类和紫杉烷方案可以降低患者复发率

一项进一步的荟萃分析评估了16项试验中11项的可用数据，比较了高剂量与低剂量蒽环化疗。所有试验的平均复发率降低14% (RR 0.86, 95% CI 0.80-0.92;p < 0.0001)。与累积剂量差异较小(0.77、0.63-0.93 vs 0.99、0.89-1.11)的试验相比，蒽环累积剂量差异超过100 mg阿霉素(或150 mg表阿霉素)的试验获益显著(p= 0.023)。在增加其他药物和蒽环的累积剂量的试验中，益处同样很大(0.74,0.66-0.84;p < 0.0001)。

杨华教授指出，这项荟萃分析表明，在紫杉烷方案中添加蒽环比不使用蒽环的紫杉烷方案可获得更大的效益。具有较高累积剂量的蒽环类和紫杉烷方案提供了最大的益处，挑战了目前临床实践的趋势和国际指南对非蒽环类化疗，特别是较短的方案，如四个周期的多西他赛-环磷酰胺。

审核|杨华教授

参考文献：Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group (EBCTCG). Anthracycline-containing and taxane-containing chemotherapy for early-stage operable breast cancer: a patient-level meta-analysis of 100 000 women from 86 randomised trials. Lancet. 2023 Apr 15;401(10384):1277-1292.

免责声明：
1、本平台仅作为学术展示和传播平台，作品内容仅代表作者观点，不代表本平台立场。
2、投稿人须妥善处理作品的著作权、个人隐私权、肖像权等相关事宜。
3、投稿人务必保证稿件不存在学术、伦理和著作权等问题，并对其承担相关法律责任，平台不对其承担任何法律责任。
4、仅供医疗卫生专业人士学术交流，其内容信息不构成诊疗建议。
5、如发现内容信息有误或涉及侵权烦请告知，我们及时予以更正/删除。
特此说明！