【文献阅读】儿童流感病毒合并革兰阳性菌感染的临床特征及危险因素分析

2023年春季的流感大流行似乎已经告一段落，但我们对流感的警惕不可放松，近期看到关于流感合并革兰氏阳性细菌感染的文献，在此分享给大家。

俗话说“病毒搭台、细菌唱戏”，有哪些因素是“舞台”的构成材料呢？

该文分析得出结论：有基础疾病、未接种流感和(或)肺炎链球菌疫苗、首次NAI使用时间>48 h是流感合并革兰阳性菌感染的危险因素。

讨论

过去100年全球发生了4次流感大流行，1918年西班牙流感(H1N1)、1957年亚洲流感(H2N2)、1968年中国香港地区流感(H3N2)及2009年甲型H1N1流感。流行病学研究显示，合并细菌感染为流感最主要的并发症，常见病原菌为肺炎链球菌、A群链球菌及金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌，是加重流感患者疾病严重程度甚至导致死亡的高危因素[2,3]。MacIntyre等[2]对15项普通或PICU住院流感患儿的研究进行分析，合并细菌感染的平均发病率为16%(普通病房平均为5%，PICU平均为32%)。2009年我国17家医院810例流感患儿的多中心研究显示，合并细菌感染发病率为14.0%(88/627)；革兰阳性菌占60%以上[4]。本研究流感病毒合并革兰阳性菌感染患儿，普通病房发病率为5.3%(81/1 515)，PICU发病率为15.7%(27/172)，与既往研究相符。但因部分病例未进行病原学检查，或在病原学检查前已使用抗生素导致阳性检出率下降，实际发病率可能更高。对可能合并细菌感染的流感患儿，应在使用抗生素前多次送检体液标本，积极开展病原学检测，提高阳性率。

本组分离的病原菌大部分来自呼吸道标本，占分离菌株总数的89.7%(104/116)。94.7%(89/94)的肺炎链球菌菌株分离自5岁以下儿童，54.3%(51/94)分离自2岁以下儿童，与方潮等[8]研究相符。分离的金黄色葡萄球菌菌株均来自5岁以下儿童，A群链球菌菌株5岁以下儿童占72.7%(8/11)。提示5岁以下儿童不但易患流感，也是革兰阳性菌感染的高危人群。可能与5岁以下儿童脏器功能不成熟，免疫功能不完善，流感病毒与肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、A群链球菌通过改变机体固有免疫及适应性免疫等多种途径，发挥协同作用，增强彼此易感性和致病性有关[9,10]。流感病毒感染后，破坏呼吸道屏障，促进细菌黏附、定植；引起多种细胞因子[如转化生长因子-β、肿瘤坏死因子-α、γ-干扰素、白细胞介素(IL)-4、IL-10、IL-13等]及趋化因子失调，增强细菌黏附，抑制巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞对细菌的清除力[10,11]。细菌感染后，产生特定蛋白酶、纤溶酶原活化物，通过裂解活化表面血凝素蛋白，增强流感病毒的致病性[12]。

流感流行呈季节性和周期性，我国亚热带地区流感流行呈年周期性、半年周期性及冬春季高发趋势[13,14]。本组流感合并革兰阳性菌感染患儿全年均有发病，主要集中在每年1~3月，与流感流行季节相似。存在基础疾病是流感、肺炎链球菌及MRSA感染患儿发展为危重症，甚至死亡的危险因素[6,8,15]。本组6例死亡病例中，仅2例合并基础疾病，余4例既往体健，提示健康儿童仍可能发生危重症，值得临床重视[16,17]。

接种疫苗是目前控制感染性疾病的重要手段，接种流感疫苗可降低流感发病率及发生严重并发症的风险[6]。Flannery等[18]的研究显示，接种流感疫苗可显著降低流感病死率。接种流感疫苗也可降低细菌感染率，如儿童急性中耳炎、A群链球菌感染发病率及严重肺炎链球菌性疾病的发生[19,20]。接种肺炎链球菌疫苗，不但可以有效预防肺炎链球菌感染，还可降低流感发病率及病死率[21]。Li等[22]的研究显示，接种组(3/4接种两种疫苗，其余接种两种疫苗之一)与非接种组相比，流感、肺炎、肺炎球菌性肺炎及合并肺炎球菌感染疾病的罹患率分别降低46%、29%、36%及52%，总病死率也降低57%。美国儿科学会推荐流感季节同时接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗[23]。本研究中，仅有2例合并革兰阳性菌感染的患儿发病前1年内接种过流感疫苗，所有患儿均未接种肺炎球菌疫苗，进一步体现疫苗接种的重要性。

流感病毒合并革兰阳性菌感染早期临床表现缺乏特异性，诊断需要结合临床特征、病原学检查综合判断。本研究观察组患儿较未合并感染的对照组更易出现持续高热、体温反复、咳嗽、喘息气促、意识障碍、肺部湿啰音，且在疾病早期出现严重并发症，提示流感患儿病初出现严重症状(如重症肺炎、呼吸衰竭、低血压和持续高热等)、经抗病毒治疗病情好转再次出现反复甚至恶化或经抗病毒治疗3~5 d病情未见好转的，需考虑合并细菌感染的可能[24]。

本组革兰阳性菌的药物敏感性分析未发现对万古霉素、利奈唑胺耐药菌株；肺炎链球菌对红霉素、克林霉素均耐药，A群链球菌对红霉素和克林霉素耐药率分别高达91.0%(10/11)、81.8%(9/11)，金黄色葡萄球菌对红霉素均耐药；与2018年我国CHINET报道相符[25]。非脑膜炎肺炎链球菌对青霉素、头孢噻肟及头孢曲松敏感性在70%以上，对大部分肺炎链球菌感染患儿仍有良好治疗效果，与既往研究一致[8,25]。本组3例肺炎链球菌脑膜炎菌株对青霉素、头孢曲松及头孢噻肟均耐药；国内多中心肺炎链球菌脑膜炎菌株青霉素耐药率可达80.4%，对头孢曲松、头孢噻肟敏感性仅为48.4%、40.0%[26]，提示针对流感合并肺炎链球菌引起的化脓性脑膜炎患儿，治疗时选择三代头孢类抗生素需慎重，初始经验治疗建议选择万古霉素联合头孢噻肟或头孢曲松。针对A群链球菌可首选青霉素或头孢曲松、头孢噻肟。早期应用敏感抗生素与患儿预后密切相关，Ricketson等[27]研究表明，未正规使用抗生素治疗组较正规治疗组病死率增加5.6倍。高危患儿发病后应尽快完善病原学检查，一旦存在细菌感染证据，不必等待病原学检测结果，应尽早经验性抗生素治疗[28]。NAI是治疗流感病毒感染最常用的药物，在发病48 h内予抗病毒治疗，抑制流感病毒复制，可有效减少流感并发症、降低病死率及缩短住院时间；即使超过48 h，也可从中获益[29,30]。NAI是神经氨酸酶蛋白抑制剂，可抑制其活性或转化生长因子-β信号通路，进而阻断流感病毒感染后细菌的黏附、定植，增强机体对细菌的易感性[10,31]。

综上所述，流感病毒合并革兰阳性菌感染，是导致流感重症病例甚至是死亡的主要原因之一，肺炎链球菌为最常见的病原菌。多发于冬春季，5岁以下儿童多见，部分存在基础疾病，临床表现缺乏特异性；存在基础疾病、未接种流感和(或)肺炎球菌疫苗、首次NAI使用时间>48 h是流感合并革兰阳性菌感染的危险因素。流感患儿应在起病48 h内予NAI治疗，尽快完善病原学检查，一旦存在细菌感染证据，不必等待病原学检测结果，应尽早经验性抗生素治疗。我国适龄儿童疫苗接种率低，应提高公众意识，加强疾病防控。在流感季节加强流感疫苗及肺炎球菌疫苗接种，可能是预防儿童流感、肺炎链球菌性疾病及相关并发症和死亡的重要策略。

周慧, 武宇辉, 于芹, 等.  儿童流感病毒合并革兰阳性菌感染的临床特征及危险因素分析 [J] . 中国小儿急救医学, 2022, 29(3) : 192-198. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2022.03.008

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