TAM通过TME炎症抑制T细胞的几种机制

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)对TME重塑的影响是通过几类不同的细胞辅助介导的。

一，TAM→CAF→T细胞

癌症相关成纤维细胞CAF：

癌症相关成纤维细胞(CAF)是TME中最丰富的基质成分，在肿瘤周围和内部高达80%的成纤维细胞处于活化状态。

CAF具有高度异质性和活性，基于在基质重塑和炎症调节方面的能力差别，可以分为三种主要亚型：炎症CAF(iCAFs)；肌成纤维细胞CAF(myCAFs)；和抗原呈递CAF(apCAFs)。

CAF可在TGF-β信号作用下，由多种基质细胞活化分化而来。TAMs就可以通过TGF-β1/Smad3依赖性的巨噬细胞肌成纤维细胞转化(MMT)机制直接产生myCAF。

作为肿瘤基质的两个主要组成部分，TAM和CAF广泛共定位，协同促进免疫抑制性纤维增生。

（1）TAMs影响细胞外基质ECM重构，抑制T细胞。

TAM和myCAF共同作用于细胞外基质(ECM)的沉积和重塑，创造一个促结缔组织微环境。

SPP1+ TAMs：

其中广泛存在的SPP1+ TAMs亚群，也被称为骨桥蛋白(OPN)，在肺腺癌、肝细胞癌和结直肠癌中均可作为肿瘤ICB抵抗的标志物。

SPP1+ TAMs还高表达S100家族蛋白、ECM相关基因和脂代谢特征，因此通常被认为是促炎的M1巨噬细胞。但是由于这种TAMs亚群低表达MHC-II，且缺乏共刺激分子，其抗原提呈能力受到损害，所以其导致的炎症反应无法有效地刺激T细胞。

相反，SPP1+TAMS通过SDC2和MMP2的相互作用、CSF诱导颗粒蛋白与FAP+CAF相互作用、IL-1和TGF-β来激活ECM沉积和炎性结缔组织形成。

小鼠肺腺癌模型还表明，SPP1介导M2极化和IL-10、Arg1和PD-L1的表达，最终抑制CD4+ T细胞。

（2）TAM可以激活CAF，直接抑制T细胞。

在不同肿瘤中，TAMs激活的CAF亚群具有异质性。

胰腺癌：

FAPA+ IL-6+ iCAF、TAMs和T细胞形成“反应区(reactive areas)”，通过PD-L1和PD-L2介导的T细胞耗竭以及非接触依赖的PGE2分泌来抑制T细胞的增殖，最终会导致较低的OS。

MSLN+apCAF缺乏共刺激分子，能够以抗原特异性的方式激活CD4+T细胞，促进Treg分化。

三阴性乳腺癌：CXCL12+ iCAF诱导的T细胞功能障碍会导致其生存改善不佳的同时，T细胞浸润程度却不对应。

食道癌：FGF2+ iCAF上调T细胞中T细胞耗竭转录因子SPRY1的表达。

肺癌：apCAF在CD39+耗尽的T细胞的刺激下表达共抑制分子CD73、IL-6和IL-27，从而创建T细胞耗竭的负反馈循环。

一些研究还在胰腺癌、肺癌、乳腺癌和结直肠癌中检测出一种罕见的MHC-II+ CD74+ apCAF亚群，但在前列腺癌中没有。

二，TAMs→肿瘤内皮细胞TECs→T细胞

T细胞黏附、外渗和渗透的三步过程均依赖于活化内皮细胞表达的细胞间相互作用分子，如ICAM-1、VCAM-1、E/P-选择素、CCL2和CXCL10等。

同时，TAM是TME中TGF-α和VEGF的主要来源，能够激活TEC以实现免疫监视。VEGF和ICB抑制剂联合治疗可导致高内皮微静脉形成和T细胞浸润。

但TME可以将肿瘤相关内皮细胞(TECs)重编程为抵御T细胞传入的第一道防线。肿瘤相关内皮微静脉(TA-HEV)是其中重要的组成部分。

高内皮微静脉(HEV)是免疫细胞进入和ICB反应所必需的，这种血管周围形成了特殊的生态位，是由丰富的TAMs和唾液粘蛋白、E/P-选择素加上TEC的组合双重支持而形成的。

小鼠模型中显示，在基线和PD-1 /CTLA-4抗体疗法中，淋巴细胞主要是通过肿瘤相关的高内皮小静脉(TA-HEV)部位进入肿瘤的。

这种排列已经被证明在肿瘤中能有效地吸引CD8+ T细胞的趋化，显著提高血管周围活化CD8+ T细胞的数量。也因此，TA-HEV可用于预测抗PD-1/CTLA-4联合疗法的治疗效果与生存率。

目前还有一种TAMs相关的疗法，被称为LIGHT-VTP疗法。

这种疗法是通过血管靶向多肽(vascular targeting peptide,VTP)将TNF细胞因子LIGHT特异性地传递到肿瘤血管。从而达到调节血管生成血管系统和诱导三级淋巴结构(TLS)的双重作用。

LIGHT-VTP法的机制是：肿瘤内的LIGHT以剂量依赖性的方式重塑血管生成血管，触发内源性T细胞流入免疫抵抗的原发性或转移性肿瘤。巨噬细胞和T细胞则在这一基础上共同增强形成TLS。巨噬细胞在多种疾病的炎症反应汇中天然表达LIGHT，能够诱导和放大LIGHT表达。

LIGHT-VTP与检查点抑制剂相结合，可刺激预先存在的内源性效应T细胞的运输并在瘤内激活，从而提高肿瘤内效应T细胞和记忆T细胞的数量。

三，TAMs→TLS→T细胞

上文提到的三级淋巴结构(TLS)是指免疫细胞的有组织的簇，包括TAM、树突状细胞、B细胞和T细胞，它们在更新获得性免疫中起着关键作用。

在这种情况下，TAMs能够通过与其他免疫细胞的相互作用以持续性地增强炎症反应。

NK细胞：TME中，肿瘤细胞和VCAM1+ CAF可以使巨噬细胞极化为M2表型，间接抑制NK细胞的活性，促进免疫逃避。

肿瘤相关中性粒细胞：CCR5+TAMs和CCl4+ TANs之间存在相互诱导和协同作用，从而构成了肝癌、胃癌和乳腺癌中富含髓系细胞的免疫抑制环境。但也有研究发现乳腺癌中TAMs和TANs存在互相排斥作用。

肥大细胞：在肺癌中，TAM-肥大细胞胰岛相互促进、协同分泌CXCL1/2，具有强大的免疫促进和抗肿瘤作用。但矛盾的是，肥大细胞在前列腺癌、胃癌和胰腺癌中能通过IL33介导的M2 TAMs极化，最终发挥促肿瘤功能。

TAMs和TLS在不同类型的癌症中表现出对预后的不同影响，例如其对胰腺癌和肝细胞癌是有利的，但对乳腺癌和结直肠癌是危险的。这可能是因为：TAMs有可能促进免疫细胞向“冷”肿瘤渗透。但对于慢性炎症影响较明显的肿瘤，抑制TAMs持续激活可能反而会减轻炎性纤维化和T细胞耗竭的程度。

参考文献：

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来源： 闲谈 Immunology 2023-05-27

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