孤立性大脑后动脉闭塞的血管内治疗或单纯药物治疗:一项多中心研究

前言

孤立性大脑后动脉闭塞(PCA)的急性缺血性卒中患者发病率大约为2%。这部分患者在急性期的神经功能缺陷多表现为轻中度，但其中一半以上的患者在3个月时由于视野缺陷、认知功能障碍、偏瘫或神经性疼痛而遗留严重残疾。

对于这部分患者国际指南建议在无禁忌症的情况下，在0-4.5小时的时间窗内可以静脉溶栓(IVT)。由于绝大数血管内治疗试验把孤立大脑后闭塞的患者排除在外，因此血管内治疗(EVT)-无论是作为一种独立治疗还是作为IVT桥接治疗与单独最佳药物治疗(BMM)相比的获益仍不明确。因此欧洲卒中组织对这一人群的EVT没有提供具体的建议，而美国心脏协会/美国卒中协会的指南指出，EVT对于精心选择的患者可能是合理的。

目前一些观察性研究比较了BMM+EVT和单独BMM在该人群中的作用，所有研究都报告了两个治疗组3个月功能结局相似。然而这些研究受到中等样本量的限制，或者排除了最近端闭塞的患者(即PCA1段-这部分患者可能更受益EVT)。

在这里，我们研究了BMM+EVT与单独BMM治疗相比的有效性和安全性，研究对象是在早期时间窗入院的原发性孤立性PCA近端闭塞的急性缺血性脑卒中患者。

方法

研究是根据《加强流行病学报告中观察性研究报告指南》设计的。研究获得罗斯柴尔德基金会医院当地伦理委员会的批准，并在clinicaltrials.gov (NCT04823481)上公布。每位患者都获得知情同意，根据相关要求可以退出研究。

研究队列

这项国际多中心回顾性研究收集了2003年2月至2022年1月(不同中心的纳入日期不同)26个卒中中心收治的所有急性卒中患者的数据(法国，n=22;瑞士,n = 3;美国，n=1)，符合以下标准:(1)症状出现后6小时内进行基线无创成像显示PCA第一节段(P1)或第二节段(P2)孤立性闭塞，(2)单独使用BMM (如无禁忌进行IVT)或BMM+EVT治疗，(3)能获得3个月改良Rankin量表(mRS)评分。排除任何相关的颅内闭塞的患者（即基底动脉、颈动脉、大脑中动脉或前动脉）以及基底动脉闭塞再灌注后的“继发性”PCA闭塞患者。每个中心EVT的标准由主治医生决定。11个参与研究的中心无法从既不接受IVT也不接受EVT的患者中检索数据。

研究治疗组

根据最初的治疗决定，将患者分为两个治疗组:(1)单独BMM治疗:仅接受BMM治疗的患者(除非有静脉溶栓禁忌)，包括因早期神经功能恶化而最终接受补救性EVT的患者;(2)BMM+EVT: BMM后立即接受桥接EVT治疗的患者，包括最终未接受EVT治疗的患者(例如IVT后早期再通或血栓远端迁移)。这种做法是经过深思熟虑的，以反映现实世界中主管临床医生面临的困境。对于每位患者，治疗组是根据对患者入院医疗记录的仔细分析确定的。

临床变量

收集以下变量:年龄、性别、卒中前mRS、血管危险因素、既往血管事件、既往抗血栓治疗、入院时和24小时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、入院卒中中心EVT的设施、症状出现和入院成像之间的时间以及3个月的mRS。对于接受EVT的患者，我们还收集了（1）症状出现到股动脉穿刺之间的时间；（2） 成像开始到股动脉穿刺时间以及（3）股动脉穿刺到再灌注的时间以及使用EVT的装置。

放射变量

所有纳入的患者在入院时接受了非对比CT+CT血管造影或MRI+MRA血管造影，并在入院后约24小时内进行了MRI或CT随访。为了确保放射学评估的均匀性，一位具有15年经验的神经放射学家(FC)使用结构化表格审查了所有基线和随访成像，对治疗组和临床结果不知情。收集了几个变量。首先在非对比CT或弥散加权成像上的PCA梗死的区域，分为浅表、深部(即丘脑受累)、浅表和深部，浅表和深部都有，没有可见的梗死。其次CT血管造影或MRA血管造影显示PCA闭塞的部位和侧面。P1段定义为PCA的第一部分至后交通动脉，P2段定义为后交通动脉至中脑外侧后缘，直至进入四叠体池。最后在24小时的影像学检查中，颅内出血的证据符合欧洲急性卒中合作研究(ECASS) II的分类。对于接受EVT的患者介入神经放射学家(FD)使用改良的脑梗死溶栓(mTICI)量表对最终颅内血流再通进行集中评估，FD对治疗结果不知情。认为mTICI 2b-3是再灌注成功注(即再灌注≥最初受影响PCA区域的50%)。

研究结果

主要疗效结果是3个月的良好功能结果，定义为mRS0-2或恢复到卒中前mRS。次要疗效结果是功能恢复良好（3个月mRS 0-1或恢复到卒中前mRS）。根据ECASS II的定义，主要安全性结果为症状性颅内出血（sICH），即任何与临床恶化相关的ICH在24小时时NIHSS评分≥4分。次要安全性结果是早期神经系统恶化（END），定义为入院后24小时NIHSS评分增加4分或更多。

统计分析

连续变量描述为平均±标准差或中位数(四分位间距，IQR)，视情况而定，分类变量描述为数字和百分比。为了解释治疗组和结果之间关联的潜在混杂因素的不平衡，我们选择先验地使用倾向评分加权方法。倾向评分采用非简约多变量logistic回归模型进行估计，以治疗组为因变量，表1中列出的所有变量为协变量。考虑到缺失变量的数量较低（3.1%），未对缺失数据进行多次估算。因此排除了少数数据缺失的患者（n=23）。没有进一步的患者被排除在外以获得倾向评分（即，倾向评分支持区域的下限和上限分别等于0.0和1.0）。通过计算绝对标准化平均差（ASMD），在倾向评分加权前后评估两个治疗组之间的基线特征平衡。ASMD≤10%被解释为可忽略的差异（即治疗组之间令人满意的平衡）。通过比值比（OR）及其95%置信区间（CI）来估计治疗组与每种结果之间的相关性，并采用治疗加权的逆概率进行二元逻辑回归计算。根据闭塞部位（P1 vs.P2）、NIHSS评分（<10 vs.≥10）和IVT使用，在逻辑模型中评估治疗效果的潜在异质性，并计算相互作用的P（Pinteraction）。最后对自2015年以来接受治疗的患者进行了敏感性分析。所有检验均为双尾检验，统计学显著性阈值设定为P<0.05。使用SAS 9.4版（SAS Institute，Cary，NC）进行统计分析。

结果

在筛选的930例患者中，共纳入752例患者，单纯BMM组585例(78%)，BMM + EVT组167例(22%)(图1)。中位年龄为74岁（IQR63-82），329名（44%）患者为女性，中位NIHSS评分为6分（IQR 4-10），557名（74%）患者接受了IVT。226（30%）名患者的基线成像为CT，526（70%）名患者为MRI，症状发作至成像时间的中位数为138分钟（IQR，100-190）。88名（25%）患者的闭塞部位为P1，564名（75%）患者的闭塞部位为P2。梗死核心显像率为78% (587/752);在CT成像的患者中为38%（86/226），在MRI成像的患者中将为95%（501/526）。在587名基线成像可见核心梗死的患者中，179名（30%）、95名（16%）和313名（53%）患者的梗死区域分别为深部、浅部以及深部和浅部。大多数患者是2015年以后接受治疗的(609/752,81%)。关于每年治疗的患者数量的详细信息见图1。在BMM + EVT组中，21/167(13%)的患者由于血栓远端迁移/完全再通、早期临床改善或置管失败而未接受EVT(图1)。在单独BMM组中，10/585(2%)的患者由于END接受了补救性EVT。

治疗组特点

表1总结了两组患者的特点。在倾向评分加权之前，观察到几个有意义的差异(ASMD >10%):在单独BMM组中，女性患者较少，既往有房颤和抗凝治疗，既往卒中和抗血小板治疗的患者较多，入院时NIHSS评分较低，远端闭塞较多，接受IVT的频率较高(表1)。这些差异在倾向评分加权后得到了有效减少（表1），所有基线变量的绝对标准化平均差异现在≤10%，表明两组之间的平衡令人满意。

表1 两个治疗组的基线特征和比较

表2列出了160例行股动脉穿刺BMM + EVT组患者的EVT手术数据。自2015年以来，151/160名患者（94%）进行了EVT手术，主要通过支架取栓、抽吸导管或两者兼而有之（90%）进行。119/160例（74%）患者成功再通。3例患者发生医源性血管穿孔（P2闭塞，n=1；P1闭塞，n=2）。

表2:BMM+EVT组血管内手术特点

疗效结果

在整个队列中(即无论治疗组如何)，480/752例(64%)和328 /752例(43%)患者分别出现了良好和优异的功能结局。倾向评分加权后(n=729，没有遗漏基线数据)，BMM + EVT与较高的良好率(OR=0.81;95%置信区间:0.66—-1.01;P=0.06)或良好的功能结局(or =1.17;95%置信区间:0.95—-1.43;P = 0.15)无关。没有观察到BMM+EVT效应与闭塞部位（P1 vs.P2）、NIHSS评分（<10 vs.≥10）或IVT使用之间显著的相互作用。

安全结果

在整个队列中，sICH发生率为3%，END发生率为7%。在倾向得分加权后（n=729，没有任何基线数据缺失），BMM+EVT与sICH和END的几率更高。自2015年以来仅限于接受治疗的患者的敏感性分析显示了类似的结果。关于sICH的风险，BMM+EVT效应与闭塞部位、NIHSS评分或IVT使用之间没有观察到显著的相互作用。然而，关于END，BMM+EVT效应和IVT使用之间存在相互作用（P<0.01）：在IVT治疗和未治疗的亚组中，EVT与更高的END风险相关，但在没有IVT的情况下，这种风险更大。

讨论

本观察性研究的目的是比较BMM+EVT或单独BMM治疗PCA近端闭塞急性缺血性卒中患者的有效性和安全性结果。主要研究发现有三点。整个队列中严重残疾的患病率很高（3个月mRS高于2的患者占36%）；其次与BMM单独相比，BMM+EVT与良好或极好的功能结局率无关；第三，EVT与较高的sICH发生率和早期神经功能恶化独立相关。

我们的队列中超过三分之一的患者在3个月时无法独立生活(mRS大于2)，57%的患者有一定程度的残疾(mRS大于1)，与之前的报道一致。这表明尽管入院时NIHSS评分相对较低(中位数为6)，PCA近端闭塞性卒中是一种致残性疾病。中等基线NIHSS评分与较高不良临床预后之间的明显差异可能是由于NIHSS评估后循环相关神经功能缺陷的敏感性较差。事实上几项研究报告称与前循环卒中相比，NIHSS临界值较低，可以准确预测后循环卒中的不良结果；前者尽管NIHSS评分相对较低，但仍有严重3个月残疾的高风险。PCA梗死后常见的几种症状，如视野缺陷、认知功能障碍或神经性疼痛，很难纳入NIHSS评分量表，但可能会严重致残。高比例的不良临床预突出了改善治疗方案的迫切需要，特别是在急性患者中。

在我们的研究中与BMM单独相比，EVT与更高的良好或优秀功能结果率无关，甚至与较低的良好功能结果率的趋势有关。在我们的队列中，EVT+BMM组的良好功能转归率与之前在类似人群中的研究水平荟萃分析相似(两项研究均为58%)，但在我们的研究中，BMM组的良好功能转归率明显高于EVT+BMM组(分别为65%和48%)。在本荟萃分析中，BMM后良好功能结果的发生率较低，主要是由三项IVT使用率非常低的研究推动的。在我们的研究中发现EVT与单独BMM相比缺乏获益，这与其他少数比较PCA闭塞性卒中两种治疗策略的观察性研究以及研究水平的meta分析是一致的。重要的是在我们的队列中，EVT和3个月功能结果之间的关联-与单独BMM相比-根据闭塞部位，基线NIHSS或IVT使用没有显着差异。最近一项针对P2或P3闭塞患者的多中心回顾性国际研究表明，在入院NIHSS>10且没有接受IVT治疗的患者亚组中，EVT治疗患者(与单独BMM相比)的早期临床改善效果更好。与我们的研究结果一致，然而这种早期临床改善并没有转化为更好的3个月功能预后。

我们发现EVT与sICH和END的风险大约高出两倍有关。两组sICH的绝对发生率均较低(单独BMM组和EVT组分别为2.1%和4.8%)，但END发生率较高(分别为4.7%和14.2%)。我们选择使用广泛使用，能可靠预测3个月不良预后的ECASSII对sICH(即任何与END相关的ICH)进行定义。然而ECASSII包括轻微的脑出血，有时不太可能导致神经功能恶化，这一分类混合了两种不同的不良结果原因，即真正的sICH和与无症状出血转化相关的“缺血性恶化”。在该人群先前的四项观察性研究中，EVT后sICH的较高发病率并不显著，但其中一项研究报告的sICH发病率在数值上较高（BMM组和EVT组分别为1.6%和4.1%）。在我们的人群中，EVT后较高的sICH风险似乎主要存在于P2闭塞和NIHSS<10的患者亚组中。这可能与远端闭塞中EVT相关并发症的风险较高有关。此外，在NIHSS评分较低的情况下，即使是中等大小的颅内出血对神经功能缺损的有害影响也可能更明显。关于END我们的研究首次描述了EVT后这一人群中更高的发生率;以前的观察性研究没有报道这一结果。大多数EVT后ENDs与任何ICH无关，因此可能主要是由于与手术相关的“缺血性恶化”，但其确切机制尚不清楚，需要进一步研究。

在我们的队列中，EVT后再通成功率与其他类似人群的报告相似(74%对79%)。EVT后相对较低的再通成功率可能部分解释了我们研究中EVT与良好结果之间缺乏关联的原因。尽管绝大多数EVT(94%)是自2015年以来进行的，但近年来快速的技术创新使其更安全、更有效。

由于在大多数关键EVT试验中，PCA闭塞是一个排除标准，因此在这种情况下，EVT相对于单独BMM的益处仍然不确定。随着取栓装置和技术的进步，EVT的应用正在扩大到中、远端血管闭塞，包括PCA闭塞，目前正在进行几项比较BMM+EVT和单独BMM的随机试验（NCT05030142、NCT05029414、NCT05151172）。我们的研究结果表明EVT不应常规推荐用于PCA近端闭塞卒中。尽管在我们的研究中发现了EVT有害的几个信号，但考虑到本研究为回顾性和EVT技术的快速发展可能提供更安全的干预措施，所以只要认为可行，就非常有必要将其纳入随机试验。然而请注意，正在进行的试验合并了不同类型的中等血管闭塞(PCA-P1、P2、P3段以及大脑中动脉和前动脉的第二和第三段)，其中EVT可能存在不同的获益/风险特征。因此，这些试验可能无法提供关于EVT在孤立性PCA闭塞中的获益的明确答案。有必要对PCA闭塞患者进行专门的试验，但考虑到EVT在该人群中可能带来的小的额外获益（如果有的话），并且PCA近端闭塞发病率较低，这需要大的样本量来证实。

我们的研究有几个优势。首先尽管PCA近端闭塞的急性卒中患者非常少见，但由于是多国中心研究，我们能够收集大量的病例。其次对成像数据集的集中读取确保了对整个人群的关键变量（如闭塞部位、梗死区域、EVT后再通和颅内出血）的统一评估。最后尽管进行了回顾性设计，但3个月mRS的缺失率相对较低。

这项研究也有局限性。主要限制是观察性设计导致指示混淆的可能性。尽管倾向得分加权分析显著减少了基线特征的组间差异，但可能忽视了未测量或未知的混杂因素。例如，神经功能缺陷的类型和影像学特征，如梗死体积、缺血半暗带体积和侧支循环评估，可能会影响决策和3个月mRS。其次mRS是一个全局功能结果量表，可能无法涵盖所有临床相关的神经功能缺陷。更具体的神经系统结果，如视野缺陷和认知功能障碍似乎与这一人群高度相关，但尚未得到证实。前瞻性研究应考虑以标准化的方式评估这些额外的结果，并让神经眼科医生参与。第三本研究是回顾性研究，即使仔细审查了医疗记录，以确定个人层面的初始治疗决定(即单独BMM或BMM + EVT)，也可能在一些患者中发生分类错误。第四，考虑到研究的回顾性，没有集中评估3个月mRS，没有对治疗组进行盲法分析。此外没有检索到评估的准确日期。最后纳入期很长，患者的临床管理和血管内技术可能会随着时间的推移而发生变化，这可能会影响临床结果。然而，自2015年以来仅限于接受治疗的患者的敏感性分析显示了类似的结果。

结论

在孤立性P1或P2闭塞的急性缺血性卒中患者中，超过三分之一的患者在3个月时功能依赖，这表明迫切需要改善这一人群的治疗方案。与单独的BMM相比，EV联合BMM与良好或极好的功能预后率无关。EVT与症状性颅内出血和较高的END发生率相关。我们的数据表明不应该常规的在这一人群中推荐EVT，只要可行，随机分配到临床试验中是非常必要的。

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