得益于基因检测和精准治疗，越来越多的肿瘤患者被治愈

NTRK与肿瘤

NTRK（Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase）是一类神经生长因子受体，属于酪氨酸激酶。NTRKs 基因包含 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，分别负责编码 TRK（原肌球蛋白受体激酶）家族受体蛋白 TRKA、TRKB 和 TRKC。

NTRK1 于 1982 年被 Mariano Barbacid 团队在一次原癌基因的筛选实验中被发现，当时的研究表明，TPM3-NTRK1 融合蛋白具有很强的细胞转化能力从而促进肿瘤细胞的生长。1989 年前后，研究人员陆续鉴定出 TRK 家族的三个成员 TRKA、TRKB、TRKC。随后，TRK 家族蛋白在不同的肿瘤中又被鉴定出多种融合形式。

TRK 蛋白结合配体后，发生二聚化，胞内的酪氨酸激酶磷酸化后激活，向下游传递信号，激活下游多种信号通路，包括 MAPK 通路、PI3K-AKT 通路及 PLCγ 通路，最终参与细胞的增殖、分化和存活等生物学过程。正常情况下，TRKA 参与人体痛觉的产生和维持，TRKB 参与调节情绪和食欲方面，TRKC 参与维持本体感觉神经的生理功能。

NTRK 基因激活的机制包括突变，过表达及基因融合，并涉及 NTRK 家族的多个成员，其中 NTRKs 融合是致癌 TRK 激活的最常见机制，NTRKs 基因融合在超过 20 种成人及儿童实体瘤中被检测到。

NTRK 融合突变通常为密码子阅读框内突变，突变后的融合蛋白保留了原始的激酶区域，但是受体结合区域发生改变。

NTRK 作为一个原癌基因，在不同肿瘤中的发生频率具有较大差异。其最初是在结直肠癌和乳头状甲状腺癌中被发现。

NTRK基因非常罕见，以肺癌为例，NTRK 融合在肺癌中的发生率仅为 1‰~3‰，是一种罕见的肿瘤驱动基因；当然，由于患者基数庞大， NTRK 基因融合阳性实体瘤患者中，肺癌患者的绝对数量仍处于第一位。

根据融合的发生频率，可以将这些癌症分为两大类：

①NTRK 融合高度富集的癌症类型，如 ETV6-NTRK3 融合实际上被认为是分泌性乳腺癌、涎腺分泌性癌、细胞性或混合性先天性中胚层肾瘤和婴儿纤维肉瘤的病因，在特定的患者中其发生率＞90%， 因而 ETV6-NTRK3 也是 NTRK 最广为人知的融合形式。

②NTRK 融合突变频率低的癌症类型（融合突变频率在 5~25%或＜5%），包括一些常见肿瘤的罕见亚型（如乳腺癌、肺癌、结直肠癌和黑色素瘤）；一些血液恶性肿瘤，如急性淋巴母细胞白血病和急性髓系白血病（ALL 和 AML），也被证明存在低频率的 NTRK 融合。

接下来，为大家分享一例来自NTRK融合高级别转化分泌性癌，靶向治疗达CR

病例详情

患者 男性 74岁，诊断颈部不明来源唾液腺分泌性癌（SCs），行手术切除。术后未行其他治疗，定期随诊复查。

术后18个月常规复查时，CT显示左颈部肿瘤复发，同时发现肺部转移（图1A，1B）。患者无明显症状。

对手术切除肿瘤标本进行二代测序（NGS）检测，发现存在ETV6-NTRK3 t(12;15)(p13;q25.3)重排。患者入组2期STARTRK-2临床试验，接受泛TRK抑制剂恩曲替尼600 mg Qd口服治疗。

3个月后行病灶评估，CT显示左颈部及肺部肿瘤达到完全缓解（CR）。直至病例报道时，反应已经持续27个月，患者依旧持续CR中（图1C，1D）。

患者报告乏力及恶心等治疗相关不良事件，均通过恩曲替尼减量得到缓解，耐受性良好。

图1 恩曲替尼治疗前后CT表现（A，B）治疗前；（C，D）恩曲替尼治疗18个月后  

病例分析  

唾液腺SC也称为类乳腺分泌性癌，是一种携带特征性染色体易位t(12;15)(p13;q25)导致ETV6-NTRK3基因融合的恶性肿瘤。组织学上，SC是一种独特类型。典型SC的临床病程特征是具有中度复发风险（15%）和淋巴结转移风险（20%），而远处转移低风险，仅5%。诊断时的临床分期是预测预后最有价值的指标。没有其他预后标志物和临床结局相关。

高级别转化定义为低级别或分化良好肿瘤突变转化为高级别组织类型，缺乏原独特病理学特征。发生转化后具有侵袭性临床过程，多在初始诊断后2~6年死亡。唾液腺癌高级别转化通常伴有肿瘤进展。但是其调控分子基因事件还不清楚，可能和p53和HER2有关。

发生高级别转化后，典型区域和高级别肿瘤区域常可清楚区分，部分病例还存在一个过渡区。高级别成分特征是细胞多形性，伴坏死，具有高细胞增殖率，可通过有丝分裂计数和Ki-67可进行区分。免疫组化通常为S-100阳性，乳腺球蛋白阳性，可以表达GATA3和p-STAT5。高级别转化SC为高侵袭性肿瘤，具有侵袭性临床病程，导致局部复发，肿瘤播散和死亡。在高级别转化SC中，推荐行根治性手术和辅助放疗。此外，切除标本应进行全面评估，避免遗漏任何高级别成分，特别是复发病例。

ETV6-NTRK3基因融合是SC有价值的治疗靶点，建议使用荧光原位杂交（FISH）检测ETV6重排或逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测ETV6-NTRK3，特别是在疾病发生高级别转化时。

NTRK3基因重排已经成为有效治疗靶点。恩曲替尼是一种强效口服TRK A/B/C，ROS1和ALK抑制剂，对于携带NTRK1-3，ROS1和ALK重排的晚期实体瘤具有良好疗效，而不论肿瘤组织学类型如何。

恩曲替尼对于NTRK融合阳性实体瘤具有活性，并可穿透血脑屏障，具有中枢神经系统活性。整合恩曲替尼ALKA-372-001，STARTRK-1和STARTRK-2 3项1/2期临床研究，显示54例晚期NTRK融合阳性实体瘤（包括10种肿瘤类型，19种组织学类型）患者中，客观反应率（ORR）为57%，其中CR率达到7%。中位反应持续时间（DOR）为10个月。最常见3~4级治疗相关不良事件包括体重增加和贫血。结果证实恩曲替尼治疗NTRK肿瘤具有持续且有临床意义的反应，耐受性良好。因此，NTRK融合也成为一个泛瘤种靶点。

ETV6-NTRK3易位可见于多种实体瘤和血液病。此类患者均可从恩曲替尼治疗中获益。当前病例中，患者入组恩曲替尼临床试验并获得显著反应，病灶达到CR，截止目前反应已经持续27个月。精准治疗为携带驱动基因患者带来显著获益。  

2022年4月13日，拜耳公司NTRK抑制剂Larotrectinib（拉罗替尼）胶囊终于获得中国国家药品监督管理局批准正式上市，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者！

2022年7月29日，罗氏Entrectinib（恩曲替尼）获得中国国家药品监督管理局正式批准，适用于经充分验证的检测方法诊断为携带NTRK融合基因且不包括已知获得性耐药突变，患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的成人和12岁及以上儿童实体瘤患者。

此外，2022年8月25日，我国首部《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》（以下简称《共识》）正式在《Thoracic Cancer》杂志发布。《共识》从NTRK检测时机、检测方法、检测模式、检测质量控制和治疗建议五部分出发，最终形成了13条共识。

共识1：所有晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者均建议进行NTRK融合基因检测，并且根据不同癌种的特性采取不同的检测策略。（推荐级别：强烈推荐）

共识2：晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者应该在标准治疗前或者治疗期间考虑进行NTRK融合基因检测；NTRK基因融合发生率高的局部晚期肿瘤患者应在新辅助治疗前进行检测。（推荐级别：强烈推荐）

共识3：使用覆盖NTRK基因内含子区域的NGS DNA panel或者全外显子组检测作为NTRK融合基因检测的首要手段，NGS RNA panel或者转录组作为NTRK融合基因检测的重要补充手段。NGS RNA panel比 DNA NGS panel具有更高的灵敏性，尤其在IHC呈阳性，DNA NGS panel检测阴性的情况下建议RNA NGS panel确认。在条件允许的情况下推荐同时提取FFPE切片的DNA和RNA，以达到并行开展DNA和RNA 测序的目的。（推荐级别：强烈推荐）

共识4：ETV6-NTRK3 FISH检测可以作为NTRK融合基因发生率高的肿瘤的确诊手段，其他类型实体瘤则不建议。检测阳性患者建议进一步通过NGS检测确认相关结构变异事件是否具有生物学功能。（推荐等级：推荐）

共识5：RT-PCR检测可以作为NTRK融合基因发生率高的肿瘤和在已知伴侣基因的情况下的确诊手段，如：ETV6-NTRK3的NTRK融合基因。其他类型实体瘤则不合适。同时建议使用NGS检测手段作为RT-PCR阴性患者的补充检测手段。（推荐等级：推荐）

共识6：pan-TRK IHC可以作为NTRK融合基因发生率较低、NTRK基因不表达且常规条件下不推荐NGS DNA panel方法的癌种初筛方法。也可以作为NGS检测手段的复核手段。（推荐等级：推荐）

共识7：按照NTRK 基因融合事件发生率、TRK蛋白生理性表达和NGS检测普及度，建议以30%普及度作为区分普及度高低的标准，分为三类肿瘤并进行NTRK融合基因检测。（推荐等级：推荐）

共识8：建议各医院病理科建立起NTRK检测的标准流程表，联盟定期发布各癌种NGS检测临床意义重要性分级建议，在肿瘤精准诊疗快速发展的过程中以NTRK融合基因检测为标志，积极促进各级医院精准诊疗的发展。（推荐等级：推荐）

共识9：各类检测应该在具有医学检验资质的实验室中进行，建议选择通过如ISO15189、CAP、CLIA等权威机构认证的实验室。实验室需要按规范开展NTRK室间质控与室内质控。（推荐等级：强烈推荐）

共识10：通过病理质控的FFPE肿瘤组织方可用于NTRK 融合基因检测。（推荐等级：强烈推荐）

共识11：检测报告除了常规基本信息与质控信息外，应该包括样本肿瘤细胞含量的比例、是否经过显微切割富集肿瘤组织及细胞、提取的DNA浓度和纯度等指标。NGS检测报告融合阳性需要包含断点染色体位置信息、酪氨酸酶结构域包含情况和是否框内转录等信息。NGS报告中符合酪氨酸激酶结构域包含和非阅读框改变才可考虑报NTRK 融合基因，不满足的情况下需要报NTRK基因重排。（推荐等级：强烈推荐）

共识12：不同检测方法之间结果不一致、新发现融合伴侣或者融合基因结构、复杂融合事件、未能清晰判断是否为框内转录、未能清晰是否包含完整酪氨酸酶结构域或者多个驱动基因阳性等其他临床医生有疑问的情况下，建议通过MTB（分子肿瘤专家委员会）讨论后决定下一步治疗方案。（推荐等级：强烈推荐）

共识13：建议NTRK融合基因的实体瘤患者临床使用拉罗替尼、恩曲替尼等TRK抑制剂或者参加相关TRK抑制剂临床试验。NTRK融合基因耐药患者推荐使用NGS检测发现耐药突变，以便于判断是否适合参加二代TRK抑制剂治疗或者临床试验。（推荐等级：强烈推荐）

参考文献:

[1] Doebele RC, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2):271-282.

[2] Suzuki K, et al. Clinicopathological investigation of secretory carcinoma cases including a successful treatment outcome using entrectinib for high-grade transformation: a case report. BMC Med Genomics. 2022;15(1):6.

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