全球新药进展早知道6.3

药物研发进展

1.GSK多替拉韦钠分散片在华获批上市，治疗儿科HIV-1感染

6月2日，药监局官网显示，GSK的多替拉韦钠分散片获批上市，推测此次适应症为治疗儿科HIV-1感染。多替拉韦（dolutegravir，商品名：Tivicay）是葛兰素史克（GSK）旗下ViiV Healthcare研发的一款HIV整合酶抑制剂，可以通过阻止病毒DNA整合至人体免疫细胞的遗传物质来阻断HIV的复制。多替拉韦钠片剂已于2013年8月率先在美国上市，2014年1月在欧盟上市，2015年12月进入中国市场，用于治疗成人及12岁以上HIV患者。多替拉韦钠分散片于2020年11月在美国上市，2021年1月在欧盟上市，用于治疗儿科HIV患者。市场表现方面，2022年多替拉韦销售额为13.81亿英镑。

值得注意的是，多替拉韦的核心专利到期时间是2028年。多替拉韦还是GSK四款HIV产品——Tivicay、Triumeq(多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定)、Juluca(多替拉韦/利匹韦林）和Dovato（多替拉韦/拉米夫定)的成分之一。本次获批的是多替拉韦钠分散片剂，在水中迅速崩解均匀，可用于HIV儿科患者。相对于普通片剂，分散片具有服用方便，吸收快，生物利用度高、不良反应小等特点。

2.诺华司库奇尤单抗获欧盟批准治疗中重度化脓性汗腺炎

6月1日，诺华宣布，欧盟委员会（EC）已经批准司库奇尤单抗（secukinumab，商品名：Cosentyx）治疗活动性中重度化脓性汗腺炎(HS)成人患者，这些患者对常规全身性HS疗法反应不足。诺华新闻稿显示，司库奇‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍尤单抗是近十年来首个针对化脓性汗腺炎（HS）的新型疗法。本次欧盟的批准主要基于SUNSHINE和SUNRISE研究的积极结果。SUNSHINE和SUNRISE是两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床，涉及40个国家的219个地区。其中，SUNSHINE纳入分析的有541名受试者，SUNRISE纳入分析的有543名受试者。主要终点为第16周的HS应答率，应答定义为脓肿和炎症性结节数量减少≥50%，或者脓肿或窦道数量与基线相比无增加。

结果显示，两项研究的Q2W组均达到主要疗效终点。其中，SUNSHINE研究Q2W组的HS应答率为45%，显著高于安慰剂组的34%；SUNRISE研究Q2W组的HS应答率为42%，同样显著高于安慰剂组的31%。Q4W组，SUNSHINE研究的HS应答率为42%，与安慰剂组无显著差异（34%）；SUNRISE研究的HS应答率为46%，显著高于安慰剂组（31%）。第52周时，SUNSHINE研究Q2W组的HS应答率升至76%，Q4W组升至81%；SUNRISE研究Q2W组的HS应答率升至84%，Q4W组升至77%。安全性方面，两项试验最常见的AEs是头痛。总之，司库奇尤单抗安全性良好，与之前报道的一致，未发现新的安全性信号。司库奇尤单抗全球首个全人源白介素类抑制剂，可特异性中和多种来源的IL-17A，抑制其促炎作用，治疗多种自身免疫性疾病，目前已获批银屑病关节炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎等多项适应症。

3.北海康成IBAT抑制剂氯马昔巴特口服溶液在中国获批

6月2日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，北海康成递交的新药氯马昔巴特口服溶液（maralixibat，代号：CAN108）已获批上市。根据早前优先审评公示信息，此次获批的适应症为：1岁及以上Alagille综合征（阿拉杰里综合征） 患者胆汁淤积性瘙痒。值得一提的是，maralixibat是美国FDA批准的首款用于治疗1岁及以上Alagille综合征患者的胆汁淤积性瘙痒的药物。此次该新药在中国获得上市批准，将为那些需要的儿童患者带来新的治疗希望。Alagille综合征是一种由JAG1或NOTCH2基因突变所导致的常染色体显性疾病，其临床特征涉及多个器官系统，如肝脏、心脏、血管、骨骼、颅面和眼部，不同症状具有不同的表型外显率。

研究数据显示，15%-47%的Alagille综合征患者最终需要进行肝移植。严重的胆汁淤积和瘙痒是该疾病临床上的主要特征。针对Alagille综合征，临床上主要是根据临床表现进行多学科的对症治疗和疾病管理。与此同时，产业界也正在开发新的治疗方法，包括回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂以及其他一些可能涉及靶向干预以增强相关组织中Notch信号通路的方法。氯马昔巴特口服溶液（maralixibat）是Mirum Pharmaceuticals公司开发的一种口服、每日一次的回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，它可以阻断胆汁酸肠肝循环，降低肝内和血清中的胆汁酸水平，减少由此介导的肝脏损伤，缓解瘙痒。

4.济民可信特布他林吸入制剂获批上市，治疗支气管痉挛

6月2日，济民可信宣布，旗下艾施特制药的硫酸特布他林雾化吸入用溶液获得国家药品监督管理局批准上市，用于缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其它肺部疾病所合并的支气管痉挛。硫酸特布他林属于短效β受体激动剂，能够选择性激活气道平滑肌细胞表面的β2 肾上腺素能受体，达到松弛气道平滑肌的作用；还能通过肥大细胞膜保护作用，抑制肥大细胞脱颗粒、减少组胺和白三烯等炎症递质释放，从而减轻气道黏膜充血水肿、缓解气道痉挛。相对于沙丁胺醇，特布他林对β2 受体选择性更强，且对肥大细胞膜稳定作用大于沙丁胺醇。

目前，我国20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%，患者总人数达到4570万。此外，约1亿人罹患慢性阻塞性肺病（COPD），已成为我国居民第三位主要死因，吸入药物是治疗哮喘和COPD的首选疗法。上海济煜与艾施特制药合作打造国内领先的吸入制剂研发生产平台，覆盖雾化吸入剂、干粉吸入剂、吸入气雾剂、鼻用制剂、以及其它粘膜给药制剂等多种剂型，通过局部给药的方式快速、直接进入肺部发挥药效，降低给药剂量，提高药物疗效，该平台未来将有多个产品陆续进入注册申报阶段，进一步造福更多患者。

5.艾伯维JAK抑制剂推进至3期试验，治疗红斑狼疮

近日，艾伯维（AbbVie）宣布其JAK抑制剂乌帕替尼（upadacitinib，英文商品名Rinvoq）在一项2期临床试验中，作为单药或联合疗法（elsubrutinib 60 mg和乌帕替尼30 mg），用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）的积极结果。结果显示，乌帕替尼单药或组合疗法达成试验关键主、次要终点，即在第24周时，中重度SLE患者达成显著缓解，第48周时，相比于安慰剂组患者，乌帕替尼组患者保持更大的SLE疾病活动改善。狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，SLE是其中最常见的狼疮类型，患者的免疫系统会攻击自身的组织，导致多种不同症状。SLE的症状包括皮疹、关节炎、贫血、血小板减少、浆膜炎、肾炎、癫痫或精神病。关节疼痛或肿胀是影响SLE患者生活质量的最常见症状之一。狼疮发作时机难以预测，严重时会导致器官损伤，并需要就医。

乌帕替尼是一种选择性的可逆JAK抑制剂，被研究应用于许多严重免疫介导炎症疾病。在细胞与酶活性实验当中，相对于JAK2、JAK3与TYK2，乌帕替尼对JAK1展现了更加强大的抑制效果。此药物目前已被批准用于治疗患有中重度类风湿性关节炎、银屑病关节炎、中重度溃疡性结肠炎与强直性脊柱炎成人患者。分析显示，在第24周时，安慰剂组患者有37.3%达到了主要终点，相比之下，接受30 mg乌帕替尼组和高剂量联合疗法组的患者中达到主要终点的比例更高，分别为54.8%（p=0.028）和48.5%（p=0.081)。第48周时，与安慰剂组相比，30 mg乌帕替尼组和高剂量联合疗法组在SELENA-SLEDAI复发指数和首次复发时间上显示出更大的治疗效果。

6.恒瑞医药PD-1联合疗法2期临床结果公布

6月2日，根据恒瑞医药新闻稿，将以口头报告形式公布一项由中国学者开展的单臂2期研究，评估了卡瑞利珠单抗（人源抗PD-1单克隆抗体）联合阿帕替尼（一种高选择性VEGFR2抑制剂）治疗经治晚期或复发性子宫内膜癌的疗效，并展现出良好的抗肿瘤活性。该研究为开放标签、单臂、2期临床试验，研究采用Simon’s两阶段设计。既往至少接受1次全身治疗后进展的晚期或复发性子宫内膜癌患者采用卡瑞利珠单抗（200 mg，静脉注射，每2周1次）和阿帕替尼（250mg，口服，每天1次）治疗，每4周为1周期，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。主要终点为RECIST V1.1评估的客观缓解率。其他研究终点包括疾病控制率、至缓解时间、缓解持续时间、至治疗失败时间、无进展生存期、总生存期和治疗相关不良事件。

研究结果显示，自2020年1月20日至2022年10月14日，研究共纳入36例患者，中位年龄60岁，其中ECOG评分1分者17例（47.2%），既往至少接受两次全身治疗者15例（41.7%）。截至数据截止日期（2022年12月31日），中位随访时间为13.9个月。36例患者均可评估疗效，经确认的客观缓解率为44.4%，经确认的疾病控制率为88.9%，其中完全缓解2例，部分缓解14例，病情稳定16例。中位无进展生存期为6.4个月。研究结论显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在既往全身治疗失败的晚期或复发子宫内膜癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的毒性，值得进一步研究。

7.“现货型”细胞疗法有望为复发性血癌患者带来新的治疗选择

近日，Precision BioSciences发布了其同种异体CAR-T管线中的主要候选疗法azercabtagene zapreleucel（azer-cel），以及免疫逃避细胞疗法PBCAR19B的最新临床进展。Azer-Cel在先前接受过CAR-T细胞治疗后复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中的效果最佳，可达到83%的总缓解率（ORR），超过半数的患者缓解持续时间超过6个月。PBCAR19B的ORR则达71%。Azer-cel是一种靶向CD19的同种异体CAR-T候选疗法，该疗法利用了Precision公司的ARCUS基因组编辑技术对供体来源的T细胞进行修饰，由此所产生的细胞产品可以识别肿瘤细胞表面蛋白CD19——这是多种B细胞癌症中一个重要且经过验证的靶点。

截至2023年5月30日，研究人员在接受azer-cel治疗的复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者中观察到持续的高缓解率和可接受的安全性特征。在所有可评估的受试者（n=61）中，ORR为58%，完全缓解（CR）率为41%。Azer-cel的治疗效果在那些接受过自体CAR-T治疗后复发的受试者（n=18）中最显著——这些受试者中ORR为83%，CR率为61%。此外，azer-cel治疗的长期效果良好。在自体CAR-T治疗后复发的可评估受试者（n=11）中，55%患者的缓解持续时间大于6个月。

8.英派药业与Eikon联合开发高选择性PARP1抑制剂，临床试验即将启动

日前，英派药业（Impact Therapeutics）与Eikon Therapeutics共同宣布双方就IMP1734及其他PARP1选择性抑制剂签订独家授权及合作协议。根据协议，Eikon获得除大中华区以外所有区域内独家开发、生产和商业化的权利。IMP1734是英派药业自主研发的高选择性PARP1抑制剂，预计将于2023年进入1期临床试验。英派药业致力于研发靶向抗癌创新药，专注于合成致死作用机制。以DNA损伤修复通路（DDR）自主研发产品为基础，构建了全球生物医药公司中覆盖面最广的 DDR 产品组合之一，并且正在逐步拓展到更多的新合成致死靶点。公司管线包括PARP1/2抑制剂（senaparib/ IMP4297）、WEE1抑制剂（IMP7068）、ATR 抑制剂（IMP9064）、PARP1选择性抑制剂（IMP1734）以及多个其他DDR靶点抑制剂。

Eikon Therapeutics则是一家致力于通过工程和科学的结合推进突破性治疗药物的新药研发公司。Eikon的自主技术平台基于诺贝尔奖技术——超分辨率显微镜技术、先进的工程技术和高性能计算工具，可以实时观测蛋白分子在活细胞内的运动，旨在为患有严重疾病的患者带来具有重要临床意义的新药。MP1734是具有高度选择性的新型PARP1抑制剂，对PARP1的酶抑制活性很高，对PARP2的酶抑制活性较低。临床前体内模型显示IMP1734具有很高的抗肿瘤活性和很宽的治疗窗口。相比已上市的非选择性PARP1/2抑制剂，IMP1734可以改善治疗指数，成为单药治疗以及与其他药物联合应用的理想药物。

行业资讯

Lonza收购ADC企业Synaffix

6月1日，CDMO巨头Lonza宣布收购ADC企业Synaffix，以进一步增强ADC领域的服务能力。Lonza支付1亿欧元现金，以及基于表现的额外6000万欧元付款。据公告，收购以后 Synaffix 作为 Lonza 的一家公司，Synaffix 将继续以 Synaffix 的名义运作，并进一步扩大其在Oss（NL）的业务，以满足进一步的创新和增长。Synaffix公司成立于2010年，是一家拥有临床阶段平台技术的生物技术公司，可在技术外包业务模式下提供一流的ADC、双特异性抗体和其他靶向治疗药物。目前该公司的平台技术包括GlycoConnect，HydraSpace和toxSYN Linker-Payloads。

GlycoConnect技术是一种稳健的、普遍适用的非遗传技术，对天然（非工程化）mAb中高度保守的N-糖基化位点(Asn-297)进行改造。利用工程化的内切糖苷酶和天然糖基转移酶实现高效的一锅式聚糖重塑，并结合新型糖底物6-叠氮基-GalNAc；通过无金属催化的点击化学生成稳定且位点特异性的ADC，保证ADC具有更高的治疗指数。该技术适用于任何IgG亚型，无论其糖基化如何。将GlycoConnect与HydraSpace极性间隔技术相结合的ADC的治疗潜力与Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)相比，疗效和耐受性得到明显提升。GlycoConnectTM技术可以进行药物抗体比(Drug-Antibody ratio，DAR)调整，制备DAR值为1、2、4或6的ADC，而无需修改抗体序列。此外，根据肿瘤生物学利用toxSYN技术提供多种连接子-有效载荷的选择，从而最大限度地提高疗效。

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