大环内酯类药物治疗对因 CAP 入住 ICU 患者的长期死亡率的影响：有针对性的最大似然估计和生存分析

2023-06-03 09:49

引人注目的是，我们的研究是第一个确定在急性感染期间使用的药物改善长期结果、新颖且对临床实践具有重要意义的研究。

介绍

入住重症病房 (ICU) 社区获得性肺炎 (CAP) 患者在急性感染期间和此后长达十年的死亡率很高。国际 CAP 指南的建议包括基于大环内酯类的治疗。但是，没有关于该建议的长期结果的数据。因此，我们旨在确定基于大环内酯类的治疗对该人群长期死亡率的影响。

方法

包括在 MIMIC-IV 数据库中登记的 16 岁或以上且因 CAP 而入住 ICU 的患者。进行多变量分析、靶向最大似然估计 (TMLE) 以模拟随机对照试验，并进行生存分析以测试基于大环内酯类的治疗对出院后六个月 (6 m) 和十二个月 (12 m) 死亡率的影响录取。进行敏感性分析，排除患有铜绿假单胞菌或 MRSA 肺炎的患者，以控制医疗相关肺炎 (HCAP)。

结果

纳入了 3775 名患者，其中 1154 名患者接受基于大环内酯类的治疗。非基于大环内酯的组的长期临床结果更差，表现为 6 m [31.5(363/1154) vs 39.5 (1035/2621)，P< 0.001] 和 12 m 死亡率[39.0 (450/1154) vs 45.7 (1198/2621)，P < 0.001]。与长期死亡率相关的主要危险因素是 Charlson 合并症指数、SAPS II、感染性休克和呼吸衰竭。基于大环内酯类的治疗降低了 6 m [HR (95% CI) 0.69 (0.60, 0.78), P < 0.001] 和 12 m [0.72 (0.64, 0.81), P< 0.001] 时的死亡风险。在 TMLE 之后，保护作用继续存在，附加效应估计为-0.069。

结论

基于大环内酯的治疗将长期死亡的危险降低近三分之一。在用 TMLE 模拟 RCT 和 HCAP 分类的敏感性分析后，这种效果仍然存在。

介绍

社区获得性肺炎 (CAP) 是全球感染性死亡的主要原因，也是进入重症病房(ICU)的主要原因之一；其全球年死亡率在 50,000 至 100,000 名患者之间变化，与 CAP 相关的总体医院死亡率在 20% 至 50% 之间变化。值得注意的是，在过去十年中，ICU 中 CAP 导致的死亡率一直保持稳定，对全球医疗保健系统产生了巨大影响。它的经济负担在美国每年超过 170 亿美元，在欧洲每年超过 100 亿欧元。虽然研究的主要焦点是 CAP患者急性疾病，但在急性发作后长达十年内，幸存者的死亡风险明显更高。有人提出，CAP 患者长期死亡率（即出院后）可能与出院后记录到的慢性促炎症状态有关。然而，CAP 患者长期死亡率的具体机制仍不清楚，尽管心脏死亡率过高很可能是促成原因。入住 ICU 的 CAP 患者的治疗基于广谱抗生素和早期目标导向治疗。一些研究表明，使用至少两种具有不同作用机制的抗生素与更好的急性临床结果相关。一项针对因 CAP 住院的老年患者的研究表明，除了心肌梗死外，接受阿奇霉素加另一种适当抗生素治疗的患者有多种心血管获益。最近的数据表明，使用 β-内酰胺类药物加大环内酯类药物会缩短入住 ICU 的CAP 患者的住院时间和死亡率。解释包括大环内酯治疗 CAP 患者的有益效果的拟议机制（即基于大环内酯的治疗）是通过抑制细胞内信号通路（如 NFkB）产生的非典型覆盖和抗炎作用。一些研究人员假设大环内酯类药物可能通过减少革兰氏阳性菌产生的某些毒素的产生和释放来改善临床结果，例如肺炎链球菌产生的肺炎球菌溶血素和金黄色葡萄球菌产生的 PVL(Panton Valentineleucocidin是一种杀白细胞的外毒素）。美国传染病学会和美国胸科学会 (IDSA/ATS) 指南建议对因 CAP 而入住 ICU患者使用基于大环内酯类的治疗。然而，缺乏探索该建议长期影响的数据。我们假设接受大环内酯类治疗的患者具有较低的长期死亡率 [即六个月 (6 m) 和十二个月 (12 m) 死亡率]。为了验证这一假设，我们使用重症医学信息集市 IV (MIMIC-IV) 数据库对因 CAP 而入住 ICU 的患者进行多变量分析、目标最大似然估计 (TMLE) 和生存分析，该数据库是大型前瞻性数据库在 ICU 住院的患者队列。

这项研究发现，几乎一半因 CAP 而入住 ICU 的患者在急性发作后一年内死亡。此外，具有较高 Charlson 合并症指数、SAPS II、感染性休克和呼吸衰竭的患者在 ICU 急性 CAP 住院后一年内死亡的可能性较高。在对这一大型前瞻性队列进行综合统计分析后，我们的结果表明，基于大环内酯类的治疗可降低因 CAP 而入住 ICU 的患者的长期死亡率。尽管有关氟喹诺酮类药物覆盖非典型微生物的结果被证明是 6 m 处的保护因素，但这是一种模糊的关联，此后并未得到维持。不同的研究表明，CAP患者的长期发病率和死亡率升高。莫滕森等人在一项包含 1555 名 CAP 患者的前瞻性队列研究中，发现 8.7% 的患者在 90 天内死亡，30.3% 的患者在急性表现后 5 年内死亡。此外，在一项对 3415 名患有 CAP 的成年人进行的多中心研究中，Johnstone 等人前瞻性地参加了这项研究发现30天、1年和3.8年死亡率分别为12%、28%和53%。这些研究并不针对入住 ICU 的 CAP 患者；但是，这些与我们的结果一致。我们发现 6 m 和 12 m 的死亡率分别为 37.0% 和 43.7%，这表明入住 ICU 的 CAP 患者死亡率高得令人无法接受，甚至在出院后无疑会增加经济负担。一些危险因素与 CAP 患者较高的死亡率有关。关于严重程度，SAPS II评分在长期结果中的效用仍有争议。最重要的是，其他评分（如较高的 Charlson 合并症指数）与 CAP 住院期间较高的死亡率相关。尽管如此，该评分中包含的一些医疗状况仍与较差的长期临床结果相关。Almirall 等人一项系统评价证实，年龄较大会增加 CAP 住院患者长期死亡结局。另一方面，呼吸衰竭患者在 ICU 出院后的接下来的几个月和几年内，死亡风险继续增加。同样，Wang 等人。发现住院呼吸衰竭患者的一年死亡率显着高于院内死亡率 (41% 对 24%，P = 0.01)。最后，脓毒症患者在急性感染后 5 年内表现出全因死亡率增加。这一初步数据与我们的研究结果一致。经验性抗生素治疗已被描述为 CAP 管理的基石，基于大环内酯与非基于大环内酯的治疗在文献中存在争议。大环内酯类的好处之一是阻断细菌毒素并具有控制疾病进展的潜在免疫调节特性。然而，Postma 等人对入住非 ICU 病房的 CAP 患者进行的整群随机交叉试验得出结论，在分析 90 天死亡率时，基于非大环内酯的治疗是一种非劣效策略。尽管如此，Waterer 等人确定该方法的问题。该队列中有 25% 的患者没有肺炎的放射学确诊，超过三分之一的患者在单一疗法中，β-内酰胺策略接受大环内酯类抗生素，导致不平衡干预和很大的偏倚风险。König 等人使用4898 的多国机器学习交叉验证方案。他们发现接受非大环内酯类治疗的患者的 180 天死亡率高于基于大环内酯类的治疗 [8.1% 对 7.6%；OR 1.06 (95% CI 0.82–1.36)]。Okumura 等人对 594 名具有低耐药病原体风险的 CAP 患者进行了队列研究的事后分析表明接受大环内酯治疗的患者在 30 天死亡率方面具有更好的临床结果 [OR 0.28 (95% CI 0.09–0.87)]。尽管这些和其他研究已经证明基于大环内酯类的治疗对严重 CAP 患者具有急性益处，但他们尚未评估其长期影响。

引人注目的是，我们的研究是第一个确定在急性感染期间使用的药物改善长期结果、新颖且对临床实践具有重要意义的研究。为改善临床结果，入住 ICU 的 CAP 患者应接受以大环内酯类为基础的抗生素治疗。这种疗法还可以降低长期死亡率并影响医疗保健系统。我们的研究有一定局限性，需要承认这一点很重要。首先，这是一项单中心、观察性、非随机研究设计。然而，我们在 10 年内纳入超过 3000 名患者广泛样本量。此外，我们进行TMLE（模拟 RCT）来调整潜在混杂变量结果，控制偏倚风险并提高统计能力。其次，患者是在高收入国家入组的，因此很难推断和复制该方法以在低收入和中等收入国家验证该数据。然而，克拉霉素是一种廉价药物，可在资源有限的环境中使用，具有无数潜在益处。第三，没有使用标准化抗菌治疗方案、剂量、开始时间和总给药天数，这也限制这些数据的分层分析。尽管如此，大环内酯类药物在全球范围内均有供应，并且经常以标准剂量用于入住 ICU 的 CAP 患者。此外，本研究中中心使用国际公认的经验性抗生素使用指南。最后，我们无法区分队列中诊断为 HCAP 的患者。这可能是限制，因为 HCAP 患者被认为有发生 CAP 的风险，原因是我们无法区分队列中诊断为 HCAP 的患者是铜绿假单胞菌和 MRSA。因此，建议 HCAP 患者接受抗假单胞菌和抗 MRSA 治疗。然而，没有关于这些患者使用大环内酯类药物的建议；因此，这种分类可能不会影响我们的结果。此外，我们还进行排除这些患者的敏感性分析，并确认我们的结果。总之，我们的研究使用稳健统计分析来证明基于大环内酯类的治疗通过降低三分之一以上的危害风险来降低长期死亡率；因此，在急性住院期间观察到的益处会随着时间的推移而持续。因此，这些数据为入住 ICU 的 CAP 患者使用基于大环内酯的治疗提供进一步的理由，以减轻这种流行病的长期负担。需要更多的前瞻性研究来支持这些结论。

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