转移性前列腺癌“不紧张”——奥拉帕尼三联疗法“显奇效”

聚- adp核糖聚合酶抑制剂(PARPi)是一种新兴的前列腺癌治疗选择。在某些HRR通路发生改变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中，PARPi治疗已被证明可诱导肿瘤客观缓解，并延长无进展生存期和总生存期。目前有两种PARPi被FDA批准用于治疗mCRPC，即奥拉帕利(olaparib)和rucaparib。虽然PARPi耐药仍然是一个问题，但联合治疗可能是克服或延缓耐药的机制。最近，3期PROpel试验的结果促使FDA批准了奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或联合泼尼松龙治疗前列腺癌亚组。该批准适用于有害或疑似有害brca突变(BRCAm)的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。今天，让我们跟随小编全面了解一下前列腺癌中的PARPi抑制剂以及它们在治疗中发挥的举足轻重之作用。

前列腺癌目前治疗的困境

前列腺癌是美国男性最常见的癌症，也是癌症相关死亡率的第二大原因，估计每年有34700人死亡，占男性所有癌症死亡人数的近11%。2014—2019年，前列腺癌的发病率每年上升3%。每年约有288,300名男性新诊断为前列腺癌，这似乎是前列腺癌总发病率增加的主要驱动因素。ADT耐药是前列腺癌治疗中的一个关键事件。转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的发病与不良预后和较差的总生存期相关。聚adp核糖聚合酶抑制剂(PARPi)已成为一部分mCRPC患者的可用治疗方法。

PARPi抑制剂在前列腺癌中的应用

PARPi通过合成致死作用，这是一种利用潜在特征(如基因突变)与另一种药物或基因突变结合时诱导毒性的机制。在PARPi中，合成致死是通过破坏对维持DNA完整性至关重要的DNA损伤反应来介导的。目前已经鉴定出17个PARP成员，然而参与这种损伤反应的两种主要酶是PARP1和PARP2。PARP1通过与DNA断裂结合并形成PAR链(PARylation)来促进DNA修复，PAR链作为DNA修复蛋白在确定的DNA损伤位点发挥作用的对接位点。

研究发现，在转移性前列腺癌患者中，DNA修复基因的生殖细胞系或体细胞改变的发生率高达20-30%。这包括BRCA1/2，以及ATM、FANCA、CHEK2、PALB2、CDK12和RAD51D等其他基因。由于突变的高发生率，目前的美国国家综合癌症网络(NCCN)指南建议对转移性前列腺癌患者进行同源重组修复基因的生殖细胞系检测。在发现其中一个突变的患者中，PARPi代表了转移性前列腺癌的潜在治疗策略。

Olaparib（奥拉帕利）单药疗法

奥拉帕利是在前列腺癌治疗中被广泛研究的第一种PARPi。是PARP1和PARP2的一种口服生物可利用抑制剂。2015年，2期TOPARP-A试验在DNA修复基因生殖细胞系和体细胞缺陷富集的mCRPC患者中研究了奥拉帕利。在这项研究中，既往接受过紫杉类化疗和激素治疗(ADT和雄激素受体信号抑制剂(ARSI))的患者接受了每日2次、每次400mg剂量的奥拉帕利治疗。本研究的主要终点是缓解率，其定义为根据《实体瘤疗效评价标准》确定的客观缓解，前列腺特异性抗原水平(PSA50)降低≥50%，或者经证实的循环肿瘤细胞计数从≥5个细胞/ 7.5 ml血液降低至< 5个细胞/ 7.5 ml血液。对肿瘤样本进行聚合酶链反应检测。本试验观察到的缓解率为33%，中位缓解持续时间为40周。NGS在接受评估的患者中发现了33%的DNA修复基因改变。在这些患者中，88%的患者(包括BRCA2缺失的全部7例患者)对奥拉帕利产生缓解，而在未发现DNA修复缺陷的患者中，观察到的缓解率为6%。

最值得注意的是，PROfound是第一项证明PARPi治疗可在统计学上改善前列腺癌患者总生存期的研究。队列A中，奥拉帕利组和对照组的中位总生存期分别为19.1个月和14.7个月(风险比0.69,P=0.02)。尽管有66%的对照组患者跨组接受了奥拉帕利治疗，但仍观察到这一生存获益。本研究中的其他不良事件包括可能诱发骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓系白血病(AML)。PROfound研究的结果促使FDA于2020年5月批准将奥拉帕利用于在第二代激素治疗中进展，并且在任何同源重组修复基因(包括BRCA1/2、ATM、CDK12、CHEK1、CHEK2、PALB2或RAD51D)中发现生殖细胞系或体细胞基因突变的mCRPC患者。

PROpel试验与Olaparib三联疗法

FDA的批准基于3期PROpel试验(NCT03732820)的结果，该试验证明，在该患者人群中，与阿比特龙单药治疗相比，奥拉帕利联合阿比特龙(n = 399)可将疾病进展或死亡风险降低34% (n = 397;HR 0.066;95% CI, 0.54 ~ 0.81)。

联合治疗组的中位影像学无进展生存期(rPFS)为24.8个月，而阿比特龙单独治疗组为16.6个月。OS已达到28.6%的成熟度，并且奥拉帕利+阿比特龙联合治疗组的OS优于安慰剂组(HR, 0.86;95% CI, 0.66 ~ 1.12)。此外，联合治疗的安全性和耐受性与之前的临床试验数据和已知的个体化治疗一致。

在全球性、随机、双盲、3期PROpel试验中，mCRPC患者接受了每日2次300 mg奥拉帕利(2片150 mg片剂)联合每日1次1,000 mg阿比特龙治疗。本试验的纳入标准如下:接受一线mCRPC治疗、使用促性腺激素释放激素类似物进行雄激素剥夺治疗或双侧睾丸切除术，有疾病进展的记录证据，适合接受阿比特龙治疗，器官和骨髓功能正常，ECOG体能评分为0分或1分。

研究者在ESMO 2022年发表了本试验的结果，根据至第一次后续治疗或死亡的时间(TFST)和至第二次进展或死亡的时间(PFS2)数据，奥拉帕利方案有长期获益的趋势。奥拉帕利+阿比特龙联合治疗组的TFST为25.4个月，而阿比特龙单独治疗组的TFST为19.5个月(风险比，0.76;95% CI, 0.63 ~ 0.90)。

在BRCA突变、非BRCA突变疾病、BRCA2突变和非BRCA2突变疾病患者亚组中，观察到接受奥拉帕利+阿比特龙治疗的患者获益。在brca突变亚组中，联合治疗组患者的中位rPFS尚未达到(n = 47)，而阿比特龙单独治疗组患者的中位rPFS为8.4个月。研究BICR的敏感性分析数据表明，在brca突变亚组中，试验性和对照治疗方案的中位rPFS分别尚未达到和8.4个月(HR，0.18;95% CI, 0.09 ~ 0.34)。在非brca突变亚组中，中位rPFS分别为27.6个月和16.6个月(HR，0.72;95% CI, 0.58 ~ 0.90)。

在安全性方面，结果与之前在主要分析中报告的结果一致。1例患者因致死性COVID-19肺炎住院期间发生骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。新发原发恶性肿瘤和肺炎的发病率在研究组和对照组之间是平衡的。在第一个和第二个数据截止日期之间，肺栓塞和心血管事件的发生率相当。

总体而言，在评估的所有生物标志物组中，与安慰剂+阿比特龙相比，在3期PROpel试验中接受奥拉帕利+阿比特龙联合治疗的患者均实现了有意义的rPFS改善。

PARP抑制剂的耐药性和未来前景

PARP抑制剂治疗是一种新兴的前列腺癌治疗策略。迄今，FDA已批准将rucaparib用于既往接受过ARSI治疗和紫杉类药物化疗的有BRCA1/2改变的前列腺癌患者。此外，FDA还批准奥拉帕利用于更广泛的HRR基因，并且不要求患者之前接受基于紫杉烷的化疗。我们预计PARPi疗法将在未来几年获得批准，因为进一步的研究将提高PARPi在前列腺癌治疗中的作用。未来的研究可能会引导PARPi向更早期的疾病状态过渡，并可能支持与PARPi联合应用的策略。

虽然PARPi耐药仍然是一个令人担忧的问题，但联合策略是规避或延迟耐药的一种机制。此外，联合治疗提供了一种策略，可将PARPi纳入无基础HRR改变的患者的管理，从而使这些患者也可能从该治疗中获益。前列腺癌治疗的最佳组合策略和治疗实施时机仍有待阐明。

随着前列腺癌治疗领域的不断发展，我们需要改进的生物标志物来更好地指导治疗方案的选择。关于PARP抑制剂治疗的决策具有挑战性，因为在研究使用PARP抑制剂的联合治疗的益处时，我们需要更好地了解。迄今的许多试验提示，对于有HRR改变的患者，尤其是有BRCA改变的患者，PARP抑制剂治疗的益处较大。虽然一些研究(如talapo -2试验)显示联合治疗对所有患者均有益，但HRR+和HRR-患者的获益程度仍然不平等。随着第二代激素疗法继续被纳入治疗的早期阶段，后期加用PARP抑制剂的获益程度仍然是一个研究主题。改进识别预测PARPi治疗应答的生物标志物将有助于更好地权衡副作用的风险和PARPi策略的潜在获益。了解最佳的基因组改变将有助于适当的患者选择，从而从PARPi中获得最大益处。

参考文献

Fallara G, Robesti D, Raggi D, Montorsi F, Necchi A, Cooperberg MR, Malavaud B, Ploussard G, Martini A. Contextualizing Olaparib and Abiraterone in the Current Treatment Landscape for Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol Open Sci. 2023 Apr 29;52:40-43.

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