Science子刊：首次解析UCP1结构，为新型减肥疗法带来突破

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

随着经济发展和生活水平的提高，在全世界范围内，肥胖已经成为了一个主要公共健康问题。据世界卫生组织（WHO）统计，全球有近20亿人超重或肥胖，从1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年超重或肥胖相关死亡人数高达280万。

肥胖，是因机体能量代谢失衡导致的体内脂肪过多堆积，脂肪主要分为两类：白色脂肪和褐色脂肪，白色脂肪负责储存能量，褐色脂肪负责产热耗能。而褐色脂肪是由于其独特的解偶联蛋白1（UCP1）的表达而产热耗能。

2023年5月31日，剑桥大学和宾夕法尼亚大学的研究人员在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为： Structural basis of purine nucleotide inhibition of human uncoupling protein 1 的研究论文。

该研究首次解析了解偶联蛋白1（UCP1）的蛋白结构，并揭示了嘌呤核苷酸抑制人UCP1的结构基础，这有助于开发人工激活UCP1的治疗方法，以燃烧脂肪和多余热量的药物，从而对抗肥胖和糖尿病奠定了基础。

我们的身体中，除了白色脂肪，还有褐色脂肪。白色脂肪负责储存能量，过多的白色脂肪会导致肥胖，而褐色脂肪则负责产热耗能，帮助维持体温，其中UCP1发挥关键作用。当被脂肪酸激活时，UCP1催化质子穿过线粒体内膜泄漏，使褐色脂肪细胞中的线粒体产热耗能。而嘌呤核苷酸则会结合并抑制UCP1，通过一种尚不清楚的分子机制调节质子泄漏，从而抑制褐色脂肪细胞中的线粒体产热耗能。

许多研究集中在增加褐色脂肪水平以及将白色脂肪转化为褐色脂肪，从而燃烧更多热量、对抗肥胖等代谢疾病。然而，即使拥有了更多褐色脂肪，也需要启动UCP1才能更好的燃烧热量，由于我们对UCP1蛋白结构细节的了解，因此相关研究一直受到阻碍。

在这项最新研究中，研究团队利用宾夕法尼亚大学的冷冻电镜平台，首次解析了UCP1高分辨率结构。

以前认为UCP1以二聚体的形式存在并发挥作用，但天然UCP1被证明是以单体存在的。每个UCP1单体结合一个嘌呤核苷酸以稳定蛋白质，特别是在pH值低于6.5时，亲和力最高。然而，质子泄漏发生的分子细节以及调节因子如何结合以调控UCP1的活性仍未得到解决。

该研究解析了受三磷酸鸟苷（GTP）抑制的人UCP1蛋白结构，这些细节揭示了嘌呤核苷酸与UCP1结合并抑制了UCP1用来促进质子泄漏的构建变化。

人UCP1蛋白的GTP结合位点

研究团队表示，这项研究揭示了嘌呤核苷酸是如何结合以阻止UCP1的活性，更重要的是，这种结构的解析为开发激活UCP1的疗法，从而治疗肥胖和糖尿病等代谢疾病奠定基础。