Cancer Cell：王平/方兰团队揭示甲硫氨酸限制可增强抗肿瘤免疫

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞质DNA是一种危险信号，能够被cGAS感知，产生第二信使cGAMP，从而激活STING-TBK1-IRF3-IFN通路。cGAS-STING通路在先天免疫应答和肿瘤免疫中发挥重要作用。通过放疗或化疗等方法激活cGAS-STING通路，已成为与免疫检查点抑制剂（ICI）和其他免疫肿瘤药物联合使用的一种有希望的策略。

cGAS最初被发现定位于细胞质中，在那里它直接与细胞质双链DNA（dsDNA）结合，与DNA的结合促进cGAS液相分离和寡聚化，在此过程中cGAS被激活并产生cGAMP。大多数内源性cGAS也会在细胞核中富集，其活性受到染色质栓系（chromatin tethering）和细胞周期依赖性磷酸化的抑制。核小体通过将cGAS栓系在组蛋白的acidic patch上并阻断其与染色质DNA的结合来抑制cGAS的活性。然而，cGAS是否以及如何从染色质中解除束缚和重新激活仍不清楚。

2023年6月1日，同济大学医学院/癌症中心和同济大学附属第十人民医院方兰/王平团队在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Methionine restriction promotes cGAS activation and chromatin untethering through demethylation to enhance antitumor immunity 的研究论文。

该研究证明甲硫氨酸饮食限制可通过降低cGAS甲基化，促进cGAS从染色质栓系中解离并恢复其活性，增强放疗和免疫检查点抑制的疗效。该研究揭示了激活cGAS的新机制，提出了靶向cGAS甲基化来治疗癌症的新策略。

营养膳食调节，特别是氨基酸限制，已经成为一种重新编程肿瘤微环境的方法，并有望用于癌症治疗。癌细胞有很高的代谢需求，并与免疫细胞竞争氨基酸资源。肿瘤的内在机制和肿瘤微环境中的代谢调节也可能导致肿瘤免疫逃逸或免疫应答降低。

但目前尚不清楚氨基酸代谢是否对肿瘤固有的cGAS-STING信号转导有所影响，以及是否可以与放疗（IR）和免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗癌症。

cGAS是细胞质DNA的主要传感器，激活I型干扰素（IFN-1）信号，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。但目前尚不清楚cGAS介导的抗肿瘤活性是否受营养状况的影响。

在这项最新研究中，研究团队研究报告了甲硫氨酸抑制会通过阻断cGAS的甲基化来增强其活性，而这种甲基化是由甲基转移酶SUV39H1介导的。

具体来说，肿瘤细胞通过摄取甲硫氨酸促进甲基转移酶SUV39H1介导的cGAS甲基化修饰，cGAS的甲基化会促进其染色质栓系并抑制其活性。而抑制甲硫氨酸摄取或抑制SUV39H1，则会降低cGAS的甲基化修饰，促进其脱离染色质束缚，进入细胞质，增强抗肿瘤免疫。研究团队进一步证明了这种甲基化修饰以UHRF1依赖的方式促进cGAS的染色质栓系，阻断cGAS甲基化可增强cGAS介导的抗肿瘤免疫并抑制结直肠肿瘤发生。

此外，在临床上，人类癌症中的cGAS甲基化也与不良预后相关。

该研究揭示了甲硫氨酸-SUV39H1-UHRF1信号轴通过甲基化修饰调控cGAS的染色质栓系和活性，而且这种调控方式是可逆的，甲硫氨酸限制能够解除cGAS的染色质栓系并恢复其活性。这一提出了靶向cGAS甲基化治疗癌症的潜在策略。

同济大学医学院/癌症中心王平教授和同济大学附属第十人民医院方兰教授为论文共同通讯作者。同济大学医学院博士研究生郝运，博士研究生余海红和硕士研究生谷雪妹为论文共同第一作者。