2023免疫细胞治疗进展最新汇总，看哪种细胞治疗效果更佳

随着细胞免疫治疗的蓬勃发展和临床试验的井喷，各种新兴的细胞疗法给肿瘤治疗领域带来了质的飞跃。截止2022年4月15日，全球肿瘤免疫治疗在研管线中有2756种细胞治疗药物，相比2021年的2031种细胞疗法药物，有36%的增长。其中，以嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法为代表的技术迅速改变了血液系统恶性肿瘤的发展趋势，并已占目前正在开发或市场上细胞疗法的一半以上。

临床试验中最常见的细胞疗法包括：CIK细胞疗法、NK细胞疗法、CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法、TIL疗法。其中，NK和CIK广泛应用在实体瘤和血液瘤上，CAR-T细胞疗法在血液瘤取得了瞩目的成就，正在向攻克实体瘤努力，TCR-T和TIL在某些实体瘤中的表现让人兴奋。

2023年1月，发表在国际期刊《Mol Cancer》的一篇综述，详细描述了过继性细胞疗法（ACT）40年的演变历程，并探讨了细胞治疗未来前景。

ALK细胞

1982年，Rosenberg及其同事通过添加白细胞介素-2（IL-2）来激活和扩增自体外周淋巴细胞，可诱导出一种非特异性的杀伤细胞。这种细胞称为淋巴因子激活的杀伤细胞，简称ALK细胞。

1985年，Rosenberg首次用LAK细胞合并IL－2治疗25例不同类型的对化学药物和放射线治疗无效的晚期肿瘤病人，取得了肯定的疗效。

作为最早使用的过继性细胞疗法，由于严重不良事件发生率高，目前基本被CIK和更为前沿的细胞疗法所替代。

NK细胞

NK细胞直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。可经过IL-2、IL-15等细胞因子活化处理，扩增培养获得非特异性NK细胞。

肿瘤细胞在基于T细胞疗法的压力下，选择降低MHC-1分子表达，从而耐药；而NK细胞对低表达MHC-1的肿瘤细胞敏感。因此，NK细胞与基于T细胞疗法联合，取得显著的疗效。

一项帕博利珠单抗联合NK细胞治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期研究，联合治疗组的客观缓解率达36.4%，是帕博利珠单抗单药治疗（18.5%）的一倍。

CIK细胞

CIK细胞就是将人的外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（IL-2、IFN-γ、抗DC3单抗等）共培养获得的具有非主要组织相容性抗原（MHC）限制性杀瘤活性的一群异质细胞。CIK还可以和DC细胞共培养，获得杀瘤能力更强的DC-CIK细胞。

CIK 细胞国际注册中心（IRCC）在国际期刊Journal of Cellular Physiology发表了一篇综述文章，收集了2010-2020十年间使用CIK/DC-CIK细胞治疗的临床试验结果，涉及30多个实体瘤。结果显示，CIK细胞治疗显著提高患者的无进展生存率和总生存率，并且拥有积极的安全性，常见副作用主要是Ⅰ-Ⅱ级毒性。

CIK细胞疗法一直在不断优化完善中，夏建川教授团队专利细胞技术——PD1-T细胞，即在NK、CIK、DC-CIK细胞中加入抗PD-1单抗共培养，从而获得的功能增强型T细胞。在一项PD1-T细胞联合XELOX和贝伐单抗一线治疗复发转移结直肠癌的Ⅲ期临床试验中，PD1-T细胞治疗中位无进展生存时间达22.9个月，相比较对照组，中位生存时间翻倍，足足延长了11.9个月。

TIL细胞

在肿瘤组织内浸润了大量T细胞，这些细胞中存在部分针对肿瘤特异性抗原的T细胞，是能深入肿瘤组织内部杀伤肿瘤的免疫细胞。TIL细胞疗法将肿瘤组织中的T细胞分离，在体外进行刺激扩增后，会输到患者体内，从而扩大免疫应答。

TIL细胞疗法的难点在于能提取淋巴细胞的肿瘤样本难获得，现有操作程序成本高、耗时长，还容易被肿瘤微环境抑制，发生功能耗竭。

研究人员同样对TIL细胞疗法进行改进。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，TIL细胞疗法首个Ⅲ期实体瘤临床试验数据公布。接受TIL细胞治疗（50~200亿个TIL细胞回输）的患者的中位无进展生存期显著延长，为 7.2 个月，而接受 ipilimumab 治疗的患者为 3.1 个月；与 ipilimumab相比，TIL 治疗的客观缓解率（ORR）为48.8% & 21.4%，完全缓解率（CR）为20.2% & 7.1%，均增加了1倍以上。

TCR-T细胞

TCR工程T(TCR-T)细胞是通过用TCR基因修饰T细胞以特异性识别肿瘤表面抗原肽和主要组织相容性复合物(MHC)分子的复合物而产生的。TCR-T细胞疗法可以靶向许多抗原，包括肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA），这些抗原在肿瘤细胞表面和内部均有表达，因此被研究人员认为，相对CAR-T，更适合用在实体瘤。

2023年1月，MD安德森癌症中心等机构的研究人员在《Nature Medicine》杂志上发表了一项靶向MAGE-A4癌症抗原的TCR-T细胞治疗多种实体瘤的I期临床试验的结果。38名实体瘤患者有9名实现部分缓解（PR），总客观缓解率（ORR）为24%，疾病控制率（DCR）为74%（9名PR和19名SD）。

CAR-T细胞

目前，CAR-T细胞疗法已发展出四代。第一代CAR-T结构只包含抗原识别信号，在体内增殖能力有限；第二代和第三代CAR-T在信号转导区内，分别加入了一个和两个共刺激分子，以提高T细胞增殖活性、细胞毒性，延长T细胞存活时间；第四代CAR-T结构与前三代不同，引入了免疫调节因子，主要目的是克服肿瘤免疫微环境的抑制。

据报道，CD19-CAR-T细胞疗法在临床试验中可有效治疗复发性和难治性急性淋巴细胞白血病 (ALL)。有多个产品已获得FDA批准并用于临床，国内也有两款CAR-T细胞治疗药物上市，用于治疗血液瘤。

当前，CAR-T疗法应用在实体瘤上遇到一些障碍，包括肿瘤微环境、肿瘤异质性以及免疫因子风暴等问题，研究人员正着手解决这些困境，积极推进CAR-T实体瘤的临床研究。

2022年，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE） 已批准启动 CT041 验证性 II 期临床试验，用于治疗既往至少 2 线全身治疗失败的 Claudin18.2 （CLDN18.2） 阳性晚期胃/胃食管交界癌 （GC/GEJ） 患者。CT041是世界上第一个且唯一一个进入实体瘤治疗验证性II期临床试验的CAR-T细胞候选产品。

CAR-NK细胞

CAR-NK细胞疗法利用基因工程修饰，加上特异性的CAR结构，可增强其活性、数量及肿瘤靶向性，再回输到患者体内，从而发挥抗肿瘤功能。CAR-NK细胞疗法相比CAR-T细胞疗法的优势，包括轻微甚至没有细胞因子释放综合征(CRS)，并且没有神经毒性；来源广泛，可大规模生产“现成”即用型CAR-NK细胞。

当前，已有报道的CAR-NK细胞的临床研究是在血液恶性肿瘤上进行的，一项里程碑是最近发表的Ⅰ/Ⅱ期临床试验报告。在11例经过重度预处理的淋巴瘤患者中，有8例观察到客观反应，其中7例在输注后第30天保持完全缓解，最小残留病阴性。

在实体瘤领域，越来越多的体外和体内研究已经验证CAR-NK细胞对实体瘤的活性，大多数临床前数据可用于胶质母细胞瘤，乳腺癌，卵巢癌和胰腺癌。相关的临床试验正在开展中，暂时还未有结果公布。

CAR-M细胞

CAR-NK、CAR-T面临着一些问题，如何浸润到肿瘤微环境（TME），以及肿瘤微环境免疫抑制等问题。许多实体瘤是免疫“冷肿瘤”，其免疫细胞对TME的浸润很少，给CAR-NK和CAR-T浸润到肿瘤微环境中造成障碍；同时肿瘤微环境免疫抑制，让T细胞、NK细胞难以发挥作用。

与NK细胞、T细胞在肿瘤微环境中浸润不良相反，巨噬细胞在许多肿瘤中大量存在。在许多癌症类型中，巨噬细胞占肿瘤浸润细胞的大部分，在黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌中高达50%。

CAR-M细胞在理论研究上展示出较CAR-T、CAR-NK更适合在实体瘤治疗上的作用。目前，CAR-M的临床试验仍处于早期阶段。只有一项正在进行的临床试验（NCT04660929），基于CAR-M，尚未报告CAR-M在患者中的临床研究。

总结

免疫治疗被誉为最有希望治愈肿瘤的疗法，旨在激活机体免疫系统的抗肿瘤活性，从而达到杀伤肿瘤的作用。许多研究者对免疫细胞进行改造，以提高其肿瘤杀伤能力，从而开发了一系列过继细胞疗法，而这些研究极大地提高了许多癌症患者的预后。

成熟的NK细胞、CIK细胞、DC-CIK细胞疗法已经在临床上广泛应用，通过与常规治疗手段（手术、化疗、放疗等）联用，防止肿瘤复发转移，延长患者的生存期，提高患者的生活质量。

特异性疗法，如TIL、CAR-T、CAR-NK、TCR-T等细胞疗法，在实体瘤领域正稳步推进，过继性细胞疗法正不断被挖掘，不断完善中。期待有一天，过继性细胞疗法能在实体瘤领域上取得重大突破，造福广大患者!

参考文献：

1.Adoptive cellular immunotherapy for solid neoplasms beyond CAR-T.Mol Cancer. 2023

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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