【医药.invest】下一个他汀？口服PCSK9抑制剂III期临床成功，留给单抗的时间还剩多少

导读

国内多家企业布局PCSK9靶点，处于第一梯队的信达生物、君实生物和康方生物已相继提交新药上市申请。PCSK9赛道似乎能够窥见PD(L)1和抗体偶联药物（ADC）的影子，好在心血管领域的盘子够大，且患者粘性较强（需要长期服药）。不过想要分得一块蛋糕，效率和创新总要有一样，Evolocumab在前，MK-0616围堵，留给追随者的时间还有多少……

他汀类存在残余风险，临床需求仍在

近七年来，即使心血管领域涌现大量的新理念、新进展，拥有丰富临床应用经验的“前辈”他汀类（Statins）基石地位仍然稳固（尤其是作为降血脂药物）。

尽管肌肉损害等可防可控的不良反应被“过度妖魔化”，海外社交媒体平台Reddit上关于他汀类的话题中，仅3%被AI（人工智能）分析归类为积极性质。但是，凭借上市多年积累的高质量循证医学证据、长期安全性数据，在真实的医疗场景中，立普妥®等产品高频出现在心内科处方单上。

然而现有研究显示，通过他汀类药物的治疗能够将LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）降至诊疗指南推荐水平，但是仍有40%的患者存在残余心血管风险。这意味着目前仅凭ASCVD（动脉粥样硬化性心血管病）风险干预的首要靶点—LDL-C不足以完全控制不良事件的发生。这不仅对于LDL-C管理提出更严格的要求，还反映出“血脂残余风险还可能部分归因于LDL-C以外的脂质标记物，包括甘油三酯（TG）、富含TG的脂蛋白（TRL）或者脂蛋白(a)”。

图1. 潜在降血脂药物靶点

*TG=甘油三酯；Lp(a) =脂蛋白（a）；ATP结合盒转运体A1=ABCA1；ATP结合盒构件-1亚家族-G=ABCG1；凝集素样ox-LDL受体-1=LOX-1；oxLDL=氧化的低密度脂蛋白；肠道嗜铬细胞=EC；LDL-C=低密度脂蛋白；HDL-C=高密度脂蛋白；LACT=卵磷脂胆固醇酰基转移酶；PCSK9=前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9；载脂蛋白B=APO (b)；LPL=脂蛋白酯酶

越来越多的研究表明，维持非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C，所有含载脂蛋白B的致动脉粥样硬化脂蛋白）稳态，尤其是循环中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），能够对心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等疾病的病程进展产生积极影响。

百亿用药市场，PCSK9异军突起

高强度他汀类（阿托伐他汀40~80 mg、瑞舒伐他汀20~40 mg）对于LDL-C的降幅≥50%，后续开发的降脂药物定位多为“add-on therapy”，单药疗效有限。无论是NPC1L1抑制剂依折麦布，还是“FIC”ACL抑制剂Bempedoic acid都展现出相对温和的降LDL-C作用（约20%）。

尽管单药疗效中规中矩，但是盘子够大的情况下，覆盖的患者人群（在肝脏而非肌肉中转化为活性代谢产物，避免产生肌肉相关症状）似乎也能让商家有得赚，在公立医疗机构，依折麦布片的市场销售额突破13亿元（2021年）。

*证据等级：字母代表的推荐强度呈降序，A代表证据质量等级最高

直到PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9/Kexin9型）的入场，降脂领域被注入全新活力。目前认为低密度脂蛋白（LDL）是一众心血管疾病的重要危险因素，而PCSK9是肝脏合成的蛋白酶，作为肝细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）水平的关键调节因素，可以抑制LDLR循环途径。

具体来说，PCSK9通过与LDLR结合，伴随LDLR到溶酶体进行降解（并不希望这件事情发生），阻止LDLR 再循环到细胞膜，从而上调循环中的“坏胆固醇”LDL的水平。目前上市的三款PCSK9抑制剂皆为皮下注射剂型，分别为安进开发的Evolocumab（依洛尤单抗）、赛诺菲开发的Alirocumab（阿利西尤单抗）和Alnylam/诺华开发的Inclisiran，注射频率为每两周至每半年。

阿利西尤单抗和依洛尤单抗被证明能有效降低高心血管疾病风险患者的 LDL-C水平（降幅约60%），获益群体包括糖尿病患者。FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究先后达到临床终点。与安慰剂组相比，依洛尤单抗和阿利西尤单抗使得确诊ASCVD患者主要终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠脉血运重建的相对风险）降幅至少15%。

图2. PCSK9抑制剂作用途径

日久见药效，近期公布数据的FOURIER-OLE研究（N=3,355例 VS 3,280例：药物VS 安慰剂，中位随访时间5年）囊括了迄今为止暴露于PCSK9抑制剂治疗时间最长的患者。

全球范围内的临床医生接触到的医疗资源不尽相同，临床惰性也确实存在，这意味着大部分医疗实践很难紧跟不断变化的指南内容。尤其是对于需要长期服药的慢病领域，无论是新型疗法亦或是注射剂型治疗，均需要长期的医学教育工作。

而PCSK9抑制剂却受到《2021 ESC心血管疾病预防指南》等多部权威指南的认可。伴随着适应症版图的扩展，依洛尤单抗在2021年时的销售突破11亿美元，且2022年的销售额继续增长至12.96 亿美元。

图3. PCSK9抑制剂改善高危心血管疾病患者的内皮功能

市场对于PCSK9的认可不仅源于治疗效果，或许还因为其它重要临床获益，比如内皮细胞功能改善。

尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高被认为是ASCVD（动脉粥样硬化性心血管病）的关键诱发因素，但是内皮细胞功能以及炎症因素同样被广泛认可为ASCVD发生的核心机制。

内皮功能障碍是动脉粥样硬化发展的关键早期阶段，2型糖尿病、高血压、肥胖等疾病的风险因素均有可能导致内皮功能障碍。

尽管作用机制暂未完全清晰，但是临床数据上已经显示出【内皮功能的改善】。比如FOURIER研究中，依洛尤单抗治疗8周时，与安慰剂组相比VAR显著改善（图3）﹔无论相对基线还是安慰剂，内皮功能参数最大直径和最小直径的差值（max_diameter- min_diameter）改变均显著改善。

口服PCSK9抑制剂，一个新突破

毫无疑问，PCSK9抑制剂（PCSK9i的作用途径不同）的临床价值不仅得到大规模临床研究（RCT）的验证，更是再添真实世界新证。考虑到疗效、费用比，这3类群体尤其能够获益：家族性高胆固醇血症患者、冠心病的极高风险人群以及他汀不耐受人群。

近年来，【药品临床综合评价工作】受到高度重视，国家、地方层面均已发布相应政策文件， PCSK9抑制剂的临床评价需要在《心血管药品临床综合评价技术指南》的框架下开展。从安全性、经济性和可及性等维度来看，获批上市的PCSK9i留下了不少发挥空间。

在多个评估维度，注射剂终究显得差强人意。与所有治疗性蛋白质（大分子）一样，PCSK9单抗可能存在免疫原性（被机体识别为外来物质而产生不必要或非预期的免疫应答）。此外，由于皮下给药后的mAb（单克隆抗体）分子量较大且存在极性，实现全身吸收和潜在分布依赖于淋巴系统。通过淋巴系统时，mAb分布不当会影响 PCSK9i 在循环中的分布。

此外，需要频繁打针的PCSK9单抗会降低可及性和患者依从性。对于已完成商业转化的靶点，后续开发的创新性侧重点略有不同。来自Alnylam的RNAi疗法（产生特定基因的功能缺失效应）成功降低给药频率，一年仅需两针。

但是由于RNAi疗法的制备和运输成本较高、递送技术带来的安全性和稳定性，以及同样无法避免的定期皮下注射，影响Inclisiran的综合临床价值。

很显然，默沙东也意识到这个问题，口服PCSK9抑制剂MK-0616的IIb期临床成功，给药顺应性需求得到进一步满足。

既往小分子口服药物聚焦于蛋白酶、G蛋白偶联受体、离子通道，而对于【蛋白质-蛋白质结合成复合物】的生理过程，比如PCSK9—LDL受体，因为两者间有较大范围的接触面，所以很难利用小分子药物来完全阻断。

而MK-0616的起点来自mRNA display（体外筛选多肽和蛋白质的工具）得到的环肽结构，然后经过花式努力，包括MedChem（结构分析优化）、SBDD（蛋白-多肽对接）等步骤，优化得到口服、亲和力媲美单克隆抗体 、药效看上去BIC的候选项目MK-0616。

这项2b 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验（NCT05261126）纳入具有广泛ASCVD 风险的成人受试者。中位年龄为62岁的受试者被随机分配（比例1:1:1:1:1）至 MK-0616 组（6、12、18或30 mg QD，单药）或匹配安慰剂组。

与安慰剂相比，30 mg剂量MK-0616将LDL-C水平降低了60.9%（存在统计学显著差异，p < 0.001），且MK-0616（39.5%-43.4%）安慰剂组（44.0%）的不良事件发生比例相似。次要终点方面，与对照组相比，MK-0616最高能使ApoB降低51.8%（30 mg），LDL-C达标率为80.5%~90.8%。

说起默沙东就不得不提到“K药”帕博利珠单抗。但是往前看看，默沙东在肿瘤领域造诣不算深厚（当然这是和其它MNC比），切入中国市场的仑伐替尼也仅仅是合作方。而对于心血管领域，默沙东倒能算得上颇具经验，比如益适纯®（依折麦布）。因此， PCSK9口服抑制剂的IIb期临床成功便不足为奇。

相较于以前，居民的饮食结构发生明显变化，心血管疾病（CVD）已成为我国疾病死亡和疾病负担加重的首要原因。尽管他汀类药物的临床使用经验丰富，但是局限性也日渐突出。首先就是“6%原则（他汀类剂量翻倍后仅能降低6%的LDL-C）”；其次高剂量他汀在国内临床应用中，不但降脂幅度增加有限，安全性也值得担忧。

研发必须基于临床需求，而对于需求动态变化的敏锐捕捉需要积累。我国降脂治疗仍存在不可忽视的未满足需求，即使盘子够大，也就足够Fast的那几家跟随者能够吃点肉（还要避免Bug），留给天广实生物、天士力等药企的时间真的不多了。

参考文献：

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