担心术后复发？MERCURY多组学MRD检测早于影像学293天提示肺癌复发！

目前非小细胞肺癌（NSCLC）术后MRD监测已形成了广泛共识。

近期，江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）许林教授、尹荣教授团队与世和基因合作开展的前瞻性大型M-CALIBRATE-LuCaTH研究证实：基于MERCURY多组学技术的MRD检测能有效预测非小细胞肺癌（NSCLC）术后复发风险，且性能优于ctDNA突变，将两者结合时性能更佳。

相关研究成果已于近期发表在Cancer Research Communications[1]。

研究亮点

大型前瞻性非小细胞肺癌术后MRD临床研究证实：

1. 基于术后7天和术后6个月血浆cfDNA片段组学特征构建的MERCURY模型，区分复发和未复发患者均显示出优异的预测性能；

2. MERCURY片段组学模型预测术后复发风险的性能优于ctDNA突变，术后7天和术后6个月的敏感性分别较突变提高至1.6倍和1.8倍；

3. MERCURY片段组学特征与ctDNA突变相结合可进一步提高早期复发风险预测性能，联合模型术后总复发风险预测的敏感性达到78.3%，高于片段组学和突变单一特征，在指导辅助治疗获益上展现巨大潜力；

4. 基于术后7天血浆cfDNA片段组学特征构建的MERCURY模型，可提早影像学中位时间293天提示复发。

研究设计

研究前瞻性入组100例接受根治性手术切除的NSCLC患者，其中12例因失访或撤销知情同意出组，1例因测序样本质控不合格出组，最终有87例纳入结果分析。

分别在术后7天和6个月采集血浆样本进行世和一号®靶向测序和WGS测序。原发肿瘤组织样本及匹配白细胞样本也进行了世和一号®靶向测序（图1A）。

图1. 研究技术路线

研究结论

MERCURY片段组学模型用于MRD检测区分复发和未复发患者性能优异

以往研究表明，癌症患者血浆中存在比正常cfDNA更长或更短的DNA片段[2]。参考世和基因已发表的片段组学研究方法，通过使用术后7天和术后6个月的cfDNA片段大小比值（Fragment Size Ratio，FSR）构建MERCURY片段组学模型来预测复发风险，两种模型区分复发和未复发患者均显示出优异的预测性能，术后7天AUC 0.817（95% CI:  0.724-0.909），术后6个月AUC 0.837（95% CI: 0.725-0.950）（图2A）。在术后 7 天和 6 个月的模型中，复发患者的风险评分均高于无复发患者（图 2B&C）。

图2. MERCURY模型区分复发和未复发患者性能优异

MERCURY片段组学模型预测高危患者的复发风险显著升高

MERCURY片段组学模型预测的高危患者相较于低危患者，复发风险显著升高，术后7天增加了4.6倍（HR=4.587, 95% CI: 1.998-10.53, p<0.0001; 图3A），术后6个月增加约8.3倍（HR=8.285, 95% CI: 3.298-20.81，p<0.0001; 图3B）。而ctDNA 突变阳性患者术后7天和术后6个月复发风险分别较ctDNA阴性患者增加了约3.1倍（HR=3.077，95% CI: 1.212–7.81，p=0.013）和约6.2倍（HR=6.209，95% CI: 2.301–20.81， p=0.013)，性能低于MERCURY片段组学模型。

此外，经过基线临床特征（年龄、性别、分期、吸烟史和组织学类型）校正后，多因素分析显示，MERCURY片段组学模型预测的高危和低危患者复发风险仍存在显著差异（HR显著）。

图3. MERCURY模型预测高危患者与ctDNA突变阳性患者复发风险均显著增高

MERCURY模型的复发风险预测性能高于ctDNA突变

对比MERCURY片段组学模型与ctDNA突变预测复发风险的性能，结果显示，基于MERCURY模型在术后 7 天和术后6个月预测复发的敏感性分别为43.5%、57.9% ，特异性分别为90.6%、91.2% ；基于ctDNA突变在术后 7 天和术后6个月预测复发的敏感性分别为26.1%、31.6%，特异性分别为93.8%、94.7% 。MERCURY模型复发风险预测的敏感性高于ctDNA突变，其术后7天的敏感性较ctDNA突变提高至1.6倍，术后6个月提高至1.8倍。

值得注意的是，MERCURY模型与ctDNA突变相结合可进一步提高早期复发风险预测性能，联合模型术后7天复发风险预测敏感性达到56.5%，术后7天和术后6个月总复发风险预测敏感性达到78.3%，高于片段组学和突变单一特征，在指导辅助治疗获益上展现巨大潜力（图4）。

图4. MERCURY模型和ctDNA突变预测复发风险的敏感性和特异性

基于术后7天血浆cfDNA片段组学特征构建的MERCURY模型，可提早影像学中位时间293天提示复发

10例复发患者在术后7天被MERCURY模型预测为高危，该结果比影像学提示的中位复发时间早了293天（145天至514天）（图5）。

进一步分析发现，术后7天cfDNA片段的短/长比例曲线可区分随访期间进展和尚未进展的患者，进展患者的cfDNA片段中位短/长比值更大，表明尚未进展患者的cfDNA片段更短，与之前的研究报道一致（图6）[4]。

图5. MERCURY模型较影像学提前预测复发转移

图6. 复发和未复发患者cfDNA片段组学模式比较

结语

本研究首次将MERCURY多组学技术应用于肺癌MRD监测，基于片段组学特征构建的术后复发预测模型，其预测性能优于影像学特征或突变特征，能够辅助临床更早发现复发高危患者。同时，本研究也进一步拓宽了MERCURY多组学技术的应用，为未来MRD研究提供了新方向。

参考文献：

[1] Wang S,  Xia Z, You J, et al. Enhanced Detection of Landmark Minimal Residual Disease in Lung Cancer using Cell-Free DNA Fragmentomics. Cancer Research Communications CRC-22-0363.2023. [2] Jiang P, Chan CW, Chan KC, Cheng SH, Wong J, Wong VW, et al. Lengthening and shortening of plasma DNA in hepatocellular carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112:E1317-25

——本期完——

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