小小年纪为何血栓？真的仅仅只是血栓吗？|全科带您查原因（十三）

指导专家

中南大学湘雅医院全科医学科 张卫茹 主任医师

中南大学湘雅医院血液科 彭捷 副主任医师

【临床资料】

3年前，13岁小明因“反复头痛头晕”就诊湘雅医院；

颅脑CTA示：

1. 左侧额叶多发小片状出血并周围水肿灶，左额叶片状低密度灶；

2. 2.右侧枕部小脑慕上区硬膜下血肿。

3. 可是小小年纪怎么会血栓形成呢？

4. 经过进一步检查，发现蛋白C活性29.5%，进一步基因检测：

5. PROC:Chr2:127418408:A＞G杂合型（219/473） PROC:Chr2:127426114:C＞T杂合型（60/196），确诊蛋白C缺乏症。小明的父母进行基因检测，父亲两个基因位点为杂合和野生型，母亲两个基因位点为野生型和杂合。2022年6月小明因停用华法林10月，因“右下肢疼痛半月”于当地医院复查下肢血管彩超提示多处静脉血栓形成。遂再次前往我院治疗。

6. 2022年6月小明哥哥，小亮，19岁，打篮球时出现气促、胸痛，痰中带血，外院考虑“肺炎”，同时出现左小腿、足部明显肿胀、疼痛不适，完善下肢深静脉彩超考虑“左侧下肢深静脉血栓形成”，D-二聚体5.34mg/L，考虑“肺栓塞”。

7. 随后就诊我院，进一步检查凝血常规：纤维蛋白原4.61g/L，血浆纤维蛋白（原）降解产物8.2mg/L，D-二聚体0.89mg/L；血气分析：ph值7.42，二氧化碳分压44.3mmHg，氧分压133mmHg，FiO2 29％。

8. 易栓症检查：

9. 血浆纤维蛋白（原）降解产物9.9mg/L，血浆抗凝血酶Ⅲ活性123.5％，血浆蛋白C活性21.7％（82%-112％）。

10. 哥哥蛋白C基因检测：PROC:Chr2:127418408:A＞G杂合型 PROC:Chr2:127426114:C＞T杂合型（与小明的基因检测结果一致）。
    

【诊疗经过】

患者小明：

入院后予以低分子肝素钠6250u Q12h抗凝（6月17日至6月24日），血浆蛋白C活性21.5%，凝血常规、D-二聚体等正常，6月29日外科建议改用利伐沙班片（20mg qd)，7月3日复查D-二聚体正常，现规律服用利伐沙班20mg，口服，每日1次。出院后长期服药，定期复查。

患者小亮：

入院后予以“依诺肝素钠6000u 皮下注射 q12h”，第3天复查CTPA：1.右中肺动脉起始部栓塞较前好转，右下肺动脉及其分支、左下肺动脉基底支肺栓塞较前略减少。第四天复查纤维蛋白原 5.16g/L，血浆纤维蛋白原降解产物6.4mg/L，0.77mg/L,血浆蛋白C活性测定20.1%，VWF活性测定126.3%，后改用口服抗凝药物：利伐沙班片，15mg/次,每日2次，6月24日低分子肝素 6500u 皮下注射 q12h，出院后长期用药，定期随访。

中南大学湘雅医院全科医学科 张卫茹主任点评

血栓形成是身体中一种正常的生理过程，它在患者受伤时发挥着重要的作用。血栓形成的过程包括血小板聚集、凝血因子激活和纤维蛋白形成。由于老年人群常常患有慢性基础疾病，血管也随着年龄的增长而老化，导致了血栓形成的风险增加。与此不同的是，在儿童及青少年中，静脉血栓的情况非常罕见。因此，在对儿童和青少年的静脉血栓进行诊疗时，我们需要考虑一些不同的因素。首先是要进行临床评估，要关注是否有先天性疾病、遗传因素和特殊病史，比如早产、外伤、感染等。在体格检查中，还需要注意观察患者是否出现下肢或其他部位的肿胀、疼痛、发绀、温度异常等症状。此外，需要检查患者的皮肤，寻找可能存在的静脉曲张、浅静脉炎、皮肤溃疡等征象来排除血管炎、白塞病、系统性红斑狼疮等其他可能的疾病。

蛋白C缺乏症概念

遗传性蛋白Ｃ缺乏症（PCD）指的是PROC基因突变引起血液蛋白C减少，并由此引起下肢静脉栓塞、肺栓塞等症状综合征。以家族起病为主要特点，单个杂合基因突变，临床表现为无症状或轻微症状，以下肢静脉血栓多见。纯合或复合杂合突变患儿更罕见，表现为蛋白Ｃ水平明显降低，多表现为新生儿期起病的危及生命的严重暴发性紫癜（PF）等。

临床症状

纯合子与杂合子临床表现截然不同。

杂合子：

杂合子个体静脉血栓形成的风险大约增加7倍。蛋白C活性为正常值50%的多在20岁以后发病，其中50%的患者在30~40岁以前发病。血栓形成的发病率有随年龄增高的趋势，余者可一直无症状；表现为无明显诱因反复出现血栓形成，约有半数40岁以前有过深部静脉血栓形成和（或）肺栓塞。血栓性静脉炎、肋静脉或皮肤微血管栓塞出现皮肤坏死是该病特有表现。

复合杂合：

复合杂合型HPCD患者，大多数在婴儿期发病，严重蛋白也有部分在青少年时期发病，因而，当出现青少年血栓形成时，其症状从重到无症状，根据突变基因位点的不同而改变。

纯合子：

纯合子型 HPCD 患儿可在生后 6 ~ 24 h即出现症状, 最严重的并发症为眼底出血和颅内出血以及爆发性紫癜。

（婴儿爆发性紫癜）

中南大学湘雅医院血液科 彭捷副主任点评

蛋白C（PC）缺乏症可由获得性或遗传性原因引起。

获得性PC缺乏症

血浆PC活性和水平降低可以由内分泌、药物、炎症、肿瘤、狼疮抗凝物及疾病的急性相等不同原因引起；降低活化的蛋白C（APC）生理功能的机制各异，包括PC生成减少、消耗增多、辅因子蛋白S（PS）活性下降或含量减少，以及APC作用底物的增减等。

弥散性血管内凝血（DIC）是导致PC在血管内消耗的常见病，在重度先兆子痫、呼吸窘迫症、手术后及获得性突发性紫癜也可以因血管内消耗而使血浆PC水平下降；PC合成降低引起的血浆PC水平降低，见于肝细胞性疾病、口服避孕药、使用维生素K拮抗剂、L-门冬酰胺酶或肿瘤药物治疗；尿毒症、肝移植术、血液透析、血浆置换或新生儿呼吸窘迫症等疾病中也可以见到PC减少。

遗传性PC缺乏症

前文所分享家系即为遗传性PC缺乏症，本症以常染色体显性方式遗传，但也有隐性遗传。本症在正常献血员中的杂合子发生率相当高，为1/200~1/300，但这些个体，包括其家系在内，大多数并无血栓栓塞症。在成人中有血栓形成症状的PC缺乏症仅为1/1.6×105，而PC缺乏症在血栓形成患者中仅占2%~5%，在易栓症患者中各学者报道为1%~9%，差异甚大，临床的血栓形成可能存在着除PC缺乏以外的额外基因危险因子的影响。

临床表现

90%以上表现为静脉血栓栓塞症，发病部位以下肢深静脉血栓（DVT）与肺栓塞常见；浅表性血栓性静脉炎、肠系膜静脉及脑静脉血栓也较多见，而在少数患者中也可见动脉血栓形成。半数患者的发病是自发的。在50%的先证者中可有血栓形成的家族史，其家族成员的血栓形成危险增加8~10倍。有80%患者的首次血栓形成的发病年龄在45岁以前。血栓形成呈反复发作。

手术、创伤、妊娠及口服避孕药可增加血栓形成危险。约50%的杂合子并不发病。

治疗

关于遗传性PC缺乏症患者，无血栓形成的杂合子通常无需预防性治疗，但在手术或妊娠等额外危险因子存在时，可给予低分子肝素(LMWH）。

在有血栓形成的杂合子，按一般急性血栓形成处理。先用肝素，随后用口服抗凝剂维持。

新鲜冰冻血浆和PC浓缩剂可以补充PC而不会引起皮肤坏死并发症。PC浓缩剂以39U/kg体重作静脉滴注，每18小时一次，可使血浆的PC活性达到50%。

纯合子或复合杂合子一旦确诊，应立即治疗，可以输注PC浓缩剂，也可先用新鲜冰冻血浆，随后给予华法林，但应注意血浆输注存在着增大血容量及高蛋白血症的不良反应。

关于获得性PC缺乏症中，通常无需治疗，但在重度PC缺乏症（PC<0.01~0.02 U/ml）时，可以应用肝素与PC浓缩剂联合治疗。

全科临床思维 

血栓形成，作为我国常见疾病，对于各级医院而言司空见惯，但是我们往往遗漏背后的真凶，追根溯源，找出真凶，早期干预。比如家族性蛋白C缺乏症，早发现，可以家族为单位进行早期干预与预防。

在此推荐，莫塔安全五步原则：
1.患者最有可能的诊断是什么？

2.有什么不能忽略的严重疾病？
3.有什么容易被遗漏的疾病？
4.是否存在易被掩盖的疾病？
5.患者是不是还有没说完的话？

诊断和治疗 

如何诊断

(1)静脉血栓形成或无症状。

(2)常染色体显性或隐性遗传。

(3)纯合子\杂合子或复合杂合子型。

(4)血浆蛋白C含量降低或正常。

(5)血浆蛋白C活性减低。

(6)分型:

①I型:血浆蛋白C活性(抗凝活性与蛋白酶活性)与含量平行地下降，由于蛋白C合成减少或具有正常功能的蛋白C分子减少之故，患者的蛋白C活性/含量比率正常(>0.75);

②Ⅱ型;血浆蛋白C含量正常，活性明显减低，可分为Ⅱa型:抗凝活性与蛋白酶活性均降低;Ⅱb型:抗凝活性降低而蛋白酶活性正常两个亚型。

如何治疗

1. 严重的蛋白质C缺乏，多数在婴儿期，危及生命，应紧急就医。早期予FFP输注，长期口服抗凝药。国外则主要采用的治疗方案为定期静脉输注蛋白 C浓缩物, 以维持蛋白C的正常水平。

2.对于血栓形成患者，早期肝素治疗，后期根据个体情况选择抗凝药物，长期治疗，定期随访。

3.一般杂合导致的蛋白C缺乏症患者，无症状者可不作预防性治疗，但应避免由于外伤、手术及口服避孕药诱发的血栓形成。在临床上，针对于无症状患者用药尚无规范，也有部分患者服用阿托伐他汀进行预防。若是伴有炎性肠病、妊娠、年龄＞60岁等则建议专科个体化订制方案。在生活方式上可适当运动，切忌长期卧床或静坐、减重、戒烟等。  

全科贴士

1. 具有单等位基因的准父母每次怀孕有25%的机会生下患有严重蛋白C缺乏的孩子，因此全科医师提醒您，若双方家族有血栓史，孕前双方可行蛋白C检测，达到预防目的；若已怀孕且基因突变已知，则可在妊娠11~14周时通过绒毛采样或15周后羊膜穿刺术来进行产前诊断。

2. 大多数蛋白C降低患者，早期并无症状，可观察家族内是否有成员出现血栓，进行易栓相关检查检查，若检测发现蛋白C、S下降，可早期预防。

3. 除基因异常外，血栓形成的因素很多与生活方式有关，在此建议您别大意，多运动，戒烟戒酒，减重等等，都可以一定程度达到预防血栓的目的。

指导专家 

张卫茹

中南大学湘雅医院全科医学科

主任医师

擅长：内科复杂疑难病/罕见病、系统性风湿病、免疫相关流产及产科复杂内科疾病、慢性肾脏病的诊疗。

指导专家 

彭捷

中南大学湘雅医院血液科

副主任医师

擅长：出血、血栓性疾病，血液恶性肿瘤诊治。

病例提供 

程婷婷 

中南大学湘雅医院全科医学科

主治医师

张玉琴

2022级全科硕士研究生

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主管部门：中南大学湘雅医院党委宣传部

合作部门：国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）

文章来源：中南大学湘雅医院全科医学科

图片来源：中南大学湘雅医院全科医学科、视觉中国

编辑：杨柳青

责编：谭恋恋

校对：陈玉华

审核：谢明霞

终审：严丽

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