为什么会长结石，低枸橼酸尿！

一、认识枸橼酸盐

枸橼酸及其盐在泌尿系结石的形成和预防中起着十分重要的作用。早在1931年，Osterv首先提出尿液中枸橼酸浓度的降低可促进含钙结石的形成。1934年，Boothby and Adams发现两例结石患者的尿液枸橼酸盐排泄减少。但这些在此后的近50年内没有引起足够的重视，研究者认为低枸橼酸盐尿仅出现在尿路感染的患者，把低枸橼酸尿归结为细菌感染的结果。1983年Rudman等重新发现肾结石患者尿液的枸橼酸盐排泄减少。1985年7月，美国食品药物管理局批准枸橼酸钾作为单味药治疗低枸橼酸尿性草酸钙结石、尿酸结石及轻中度高尿酸尿性草酸钙结石。作为临床药物，枸橼酸及其盐具有无毒、价廉、副作用小、可长期服用等优点而被广泛应用且无论是草酸钙结石、尿酸结石还是胧氨酸结石，都可选用枸橼酸盐药物进行治疗。Cody等(1994)研究表明，枸橼酸根可与各型草酸钙晶体发生吸附，与晶体中的钙更好的配位抑制晶体的生长。同时，在膜模拟体系中发现随着枸橼酸浓度的增大，不但一水草酸钙晶体的密度减小，而且它的尺寸也变小了。新近，关于肾草酸钙结石发病机制中重视草酸、草酸盐晶体与肾上皮细胞相互作用致结石形成。

Thamilselvan等对体外细胞试验研究表明草酸、草酸钙晶体可诱发脂质过氧化反应而损伤上皮细胞，进而致结石形成明。这种新观点丰富了草酸钙结石的发病学说，同时也提示枸橼酸可能通过减少尿钙，进而减少草酸钙的产生，减轻草酸钙对上皮细胞的毒性作用，抑制结石形成。

从生物化学角度来看，枸橼酸是一种三羧酸，为弱酸，又称为柠檬酸。枸橼酸可从胃肠道中吸收，也可以通过乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合在体内形成。从肾小球滤过的枸橼酸在近端肾小管重吸收，只有约10％—35％从尿液排出。尿液中的枸橼酸已被认识可以抑制尿液中的钙盐结晶。枸橼酸的排泄是经过滤过、重吸收、管周转运、肾小管上皮细胞合成的过程。正常人每天尿枸橼酸的平均排泄量是640mg。低枸橼酸尿是指尿中的枸橼酸含量较低, 是尿结石形成的重要危险因素。低枸橼酸尿常见于肾结石，代谢性酸中毒，慢性腹泻综合征的患者。在尿液中，枸橼酸可与Ca2+离子形成含有1个五元环和1个六元环的螯合物。尿内枸橼酸主要由未被肾小管重吸收的枸橼酸组成，而由肾小管分泌的很少，它可经肾小球自由滤过，主要是在近端肾小管被重吸收。

二、低枸橼酸尿

既然人们已认识到结石的形成与尿中的枸橼酸偏低有关，但何种情况下为低枸橼酸尿？美国达拉斯研究组曾将枸橼酸尿的正常低值定义为：无论年龄、男女，枸橼酸排泄量为220 mg/d，而1983年Menon andMahle将低枸橼酸尿定义为：男性每天枸橼酸排泄量少于0.6 mmol (115 mg)，女性每天少于1.03 mmol (200 mg)。目前所公认的是把尿枸橼酸排泄量小于1.66mmol/ (320mg/24h) 时称为低枸橼酸尿。重度的低枸橼酸尿是指每天枸橼酸的排泄少于100 mg，轻度至中度低枸橼酸尿是指每天枸橼酸的排泄在100-320mg。但是这些定义都有其局限性，其局限性来自于其参考值所适用的统计学及人口学资料，这些定义值不能很好地反应尿结石成石所需的枸橼酸浓度。女性尿液枸橼酸盐通常比男性高，绝经前比绝经后要高。因为如此，在不同的实验室枸橼酸的正常范围有所不同。除了具有单纯二水草酸钙结石的男性，低枸橼酸尿在结石形成中的女性要比男性更常见。

虽然每天枸橼酸的排泄少于320毫克被定义为低枸橼酸尿，但是大多数健康人每天尿枸橼酸的排泄超过600mg。一些研究认为目前有关低枸橼酸尿的定义中忽略了尿中枸橼酸浓度，而侧重于24小时尿枸橼酸的排泄量。他们认为尿结石成石的合适枸橼酸浓度水平，应超过健康人尿枸橼酸浓度参考值范围的下限,更接近于统计学中参数组中的均值或接近于中位数的值。尿石形成的适合尿枸橼酸浓度水平可能会从每天500至800mg不等，并且有研究者将每日枸橼酸排泄的临界值定为男性450mg/24h，女性 550mg /24h。   

在体液循环中，枸橼酸盐的浓度大约0.14mmol，以三价阴离子单体存在。肾脏滤过的75%枸橼酸盐大多在近端小管重吸收，其余被排泄。肾皮质中枸橼酸盐浓度一般超过外周血。由近端小管重吸收的枸橼酸盐进入胞内线粒体，然后经三羧酸循环氧化成二氧化碳和水。代谢性酸中毒加速枸橼酸盐在皮质线粒体的流入，抑制流出。线粒体介导的枸橼酸盐代谢受激后，胞质中柠檬酸盐下降，这样增加了经刷状缘膜钠－枸橼酸盐协同转运蛋白转运的柠檬酸盐吸收。因此代谢性酸中毒通过增加枸橼酸盐的重吸收和线粒体氧化来减少枸橼酸盐的排泄。代谢性碱中毒减少线粒体枸橼酸盐的摄入，增加尿液枸橼酸盐的分泌。一些诱发胞内酸中毒的因素，诸如低血钾,含酸高的高蛋白饮食，运动,均减少枸橼酸盐的排泄。而一些诸如苹果酸盐，延胡索酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐等有机酸通过增加碱负荷，增加肾内枸橼酸盐底物的合成来增加尿液枸橼酸盐的分泌。怀孕期间，尿液枸橼酸盐排泄增加可能是与雌激素或孕酮的活动有关。据报道PTH，肾钙素，维生素D能够增加枸橼酸盐的排泄，而雄激素则减低排泄。

三、枸橼酸盐抑制成石的机制

枸橼酸盐是尿液中一种重要的钙结合物，可以降低离子钙的浓度，抑制草酸钙晶体自发和异相成核形成。如果单从每一摩尔量的角度考虑，枸橼酸盐抑制能力远不如其他物质，但其在尿液中的生理浓度又远高于其他物质，因而是一种强力抑制物。枸橼酸盐广泛分布在体内，也是一种重要的能源。吸收的枸橼酸盐被氧化使其带有碱基，碱基可以提高小管细胞内的pH值和HCO3-浓度，以及通过减少枸橼酸盐向线粒体转运来抑制小管枸橼酸盐的重吸收。给正常受试者口服既定剂量的碳酸氢钾或枸橼酸钾，尿液PH值与枸橼酸盐同等程度升高。Sakhaee发现尿液柠檬酸盐的分泌和碱的吸收存在正相关，并且正常受试者与结石患者之间无差异。

枸橼酸在尿结石形成的机制中扮演着重要的角色。枸橼酸钾能够恢复尿中枸橼酸盐的正常水平，降低尿液的饱和度，抑制钙盐结晶。

1985年7月，美国食品药物管理局（FDA）批准枸橼酸钾作为单味药治疗远端肾小管酸中毒、低枸橼酸尿性草酸钙结石及尿酸结石伴或不伴有含钙结石。枸橼酸钾有如下的特点：①可明显降低尿钙排泄，抵消因pH升高而引起的磷酸盐饱和度增加所致的成石作用；②明显增加枸橼酸排泄；③因水钠潴留的可能性小，高血压及心脏病患者应用比较安全。

在正常情况下，口服的枸橼酸钾大部分被吸收，被吸收的枸橼酸钾在体内氧化，保留钾离子而产生碱负荷。碱负荷通过影响肾枸橼酸盐廓清和提高尿pH而使尿枸橼酸盐排泄增加。在低血钾时，钾离子本身通过纠正细胞内酸中毒而促使尿枸橼酸盐排泄。由于抑制了肾小管对枸橼酸的吸收，并不是滤过负荷的增加，枸橼酸钾可以增加肾对枸橼酸的排泄。增加后尿枸橼酸盐会伴有肾小管对枸橼酸清除率的增加，但血清枸橼酸并没有变化。停用枸橼酸钾第二天，尿枸橼酸可恢复治疗前水平。枸橼酸钾可与钙结合而降低尿草酸钙的饱和度，使尿钙排泄明显减少。尿pH的增高可使磷解离，并与钙结合从而降低尿钙的饱和度，起到阻止尿酸盐引起的草酸钙异质成核。尿磷酸钙的饱和度对枸橼酸钾用量有影响，因其与枸橼酸结合，钙离子减少，不能补偿被解离的磷酸。但磷酸钙结石极少形成，这是因为枸橼酸是磷酸钙结晶生长的有效抑制剂。尿酸盐的溶解度随氢离子浓度的递增而下降，当pH＜5.5时，所有正常人尿中的尿酸均呈过饱和状态；当pH＜5.0时，结晶析出，这可能与尿中的酸性黏多糖抑制活性降低有关。当尿pH由5.0增到7.0时，尿酸溶解度可增加10倍。枸橼酸钾是一种碱化剂，可增加尿pH，增加尿酸溶解度，使结晶不易析出，而且可以使尿酸盐结石溶解，从而防止尿酸结石形成。使用枸橼酸钾6g/d，尿pH可保持在6～7。最近发现，用枸橼酸钾治疗时，枸橼酸的排泄有另一旁路，吸收的枸橼酸盐中有部分未在人体内氧化而直接出现在尿中，这种现象占枸橼酸钾促使枸橼酸排泄反应的20%。   

枸橼酸盐防治泌尿系结石形成机制包括： 

（1）络合钙当尿中枸橼酸浓度增高时，可以结合离子钙， 并可置换其他钙盐中的钙，形成化学性质上稳定且易溶于水的复合物，从尿中排出。这样枸橼酸起到阻止尿中钙结合成溶解度低的草酸钙和磷酸钙。当尿中枸橼酸浓度低或缺乏时，易形成草酸钙和磷酸钙沉淀，促进结石形成。

（2）抑制晶体生长和聚集 枸橼酸是尿中存在的一种抑制物， 能有效地抑制尿中草酸钙和磷酸钙晶体的生长和聚集。当尿中枸橼酸排泄量少时，有利于草酸钙和磷酸钙结石的形成。

患有肾小管酸中毒、肾功能损害或服用低钾利尿药的患者可能发生高钾血症等严重并发症。长期服用片剂枸橼酸钾可发生枸橼酸与食物中的铝结合，使铝离子吸收增加而引起铝中毒。饭前或饭后服用枸橼酸钾，检测结果无明显差异，均增加尿pH、尿枸橼酸及尿钾，降低尿钙及尿铵，饭后用枸橼酸钾可减少消化道的不良反应。

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