白细胞介素-6在炎症中的病理生理作用

白细胞介素-6（IL-6）是一个26kDa的分泌蛋白，由184个氨基酸和2个n-糖基化位点和四个半胱氨酸残基组成。它是一种多效细胞因子，其表达受microRNAs、RNA结合蛋白、RNA酶和昼夜反应因子的高度调控并广泛参与不同生理病理反应如免疫反应、新冠肺炎、癌症及慢性炎症性疾病。人血清中IL-6生理浓度通常较低（1-5pg/mL），但在感染和组织损伤期间，IL-6被迅速诱导，在感染性休克或细胞因子释放综合征（CRS）等极端情况下浓度可达μg/mL。

1. IL-6与炎症

IL-6作为一种可靠的炎症标志物在炎症反应中具有促炎、抗炎和修复导向的作用。当炎症被触发时，大多数IL-6通过中性粒细胞、巨噬细胞及感染或损伤部位的驻留细胞被释放到循环中，部分由IL-1b和TNF-α诱导释放。IL-6刺激急性期蛋白（如CRP、SAA等）在肝脏产生，促进肝脏内脂肪分解来调节新陈代谢。当IL-6穿过血脑屏障时，会引起下丘脑体温设定值的变化，导致发烧。IL-6抑制中性粒细胞吸引趋化因子，但促进单核细胞引导趋化因子产生、T细胞和B细胞的分化，使免疫反应针对受感染的细胞和特定外源抗原特异性特征的细胞。IL-6调节巨噬细胞类型的产生，在许多情况下，有利于M2型巨噬细胞的产生，M2型巨噬细胞参与组织修复，而M1型巨噬细胞具有促炎作用。IL-6在炎症最初激发某些组织损伤性炎症反应，但最终促进炎症消退和组织修复的启动。

2. IL-6信号通路在炎症中的作用

IL-6有经典信号通路和反式信号通路。在经典信号通路中，IL-6与mIL-6R结合形成复合物，该复合物进一步与跨膜蛋白糖蛋白130（gp-130）结合完成信号传导，即发挥促炎作用。在反式信号通路中，IL-6与sIL-6R相互作用，复合物进一步与gp-130结合。最终复杂的相互作用通过JAK激酶、信号换能器及转录激活因子3（STAT3）在细胞质内传导信号，引发级联反应并相应的影响细胞活动。当炎症反应出现时，促炎因子触发sIL-6R裂解循环，IL-6传导的信号强烈上调，经典信号通路与反式信号通路共同作用。经典信号刺激中性粒细胞的初始募集并表达sIL-6R，通过反式信号促进单核细胞和巨噬细胞的募集。当循环中IL-6达到高浓度时，经典信号通路的作用减弱，反式信号通路作用增强。

3. IL-6在新冠肺炎中的炎症反应

新冠肺炎（COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的病毒感染，在15%的情况下会导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。IL-6水平升高被认为是预测COVID-19不良病程和需要有创供氧的相关参数。连续测量IL-6可预测SARS-CoV-2感染患者即将发生的呼吸衰竭或无症状疾病。当IL-6高于80pg/mL时，足以确定COVID-19感染患者为呼吸衰竭高危患者。

3.1  IL-6与细胞因子风暴

重症COVID-19诱导的肺炎以免疫系统过度激活和IL-6过量产生为特征。致病性IL-6主要来源为髓系细胞，其数量在COVID-19患者的外周血单个核细胞（PBMC）和支气管肺泡灌洗液细胞（BALF）中显著增加。细胞因子风暴是由免疫系统广泛激活而引起的一种情况，可导致多器官衰竭。在下呼吸道SARS-CoV-2主要感染2型肺泡上皮细胞。在肺上皮层复制和脱离后，病毒进入底层组织，被巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞捕获后，感染其他细胞，造成病毒进一步扩散。病毒的复制造成器官进一步损伤以及炎症介质不受控制的过度表达。同时血管渗透性增加，浸润效应细胞，产生额外炎症因子，加剧细胞因子过量产生。在炎症因子持续作用下，炎性渗出物和红细胞进入肺泡数量增加，引起肺损伤和呼吸衰竭综合症。

3.2 IL-6在病毒性肺部感染中的作用

细胞因子水平上升反映了病毒载量和肺损伤程度，其作用机制主要有两种（i）IL-6诱导组织蛋白酶L；（ii）IL-6诱导血管紧张素转换酶2（ACE2）受体上调。组织蛋白酶L可裂解SARS-CoV-2病毒的S蛋白。病毒S蛋白与ACE2相互作用，附着细胞并进入，促进ACE2-血管紧张素II-血管紧张素I受体轴与ACE2-血管紧张素-1-7-Mas受体轴之间的失衡。同时IL-6作为一种热原细胞因子，有助于调节体温进行有效的抗病毒应答。IL-6、IL-1b、TNF协同上调胰蛋白酶表达，激活基质金属蛋白酶，导致基底膜和细胞外基质的破坏，引发组织通透性增加引发水肿。Th1细胞衍生的IFNγ对有效的抗病毒免疫应答至关重要，但IL-6可能通过刺激CD4+细胞向Th2细胞分化或抑制IFNγ表达来抑制Th1极化。此外，IL-6促进Th17细胞分化和IL-17A的分泌，有效影响中性粒细胞迁移，进而激活抗凋亡分子的表达，如Bcl-XL，有利于病毒持续感染模型中病毒感染细胞的存活。

4. IL-6的其它病理作用

1）在癌症中

IL-6是肿瘤微环境中的主要细胞因子，几乎在所有类型的肿瘤中过度表达。由IL-6启动的三种信号通路即JAK/STAT3、Ras/MAPK和PI3K-PKB/Akt 调控许多导致细胞增殖、分化、凋亡。STAT3介导的增殖是通过抑制各种凋亡基因的表达如Bcl-2、Bcl-xl、survivin，上调肿瘤相关髓系细胞和内皮细胞中成纤维细胞生长因子（bFGF）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达，促进肿瘤血管生成。STAT3和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活通过诱导肿瘤相关内皮细胞中VEGF的表达来影响血管生成。活化的PI3K-PKB/Akt通过抑制p53，诱导G1/S-特异性周期蛋白-D1（cyclin D1）和myc、Chk-1的失活及肿瘤抑制因子p27Kip1和p130rb的转录促进细胞增殖和存活。PI3K/Akt还通过激活mTOR（一种调节细胞生长和代谢的丝氨酸/苏氨酸激酶）促进蛋白质合成和细胞生长。此外，PI3K/Akt通路有助于NF-кB激活，从而增加细胞存活和调节血管生成。

2）多发性硬化症

多发性硬化症患者脑脊液（CSF）和血浆中IL-6水平升高。IL-6作用于大脑中的星形胶质细胞引起灰质和白质的退化。IL-6的神经病理作用是由于它与sIL-6结合导致Th17细胞表达增加，最终导致轴突脱髓鞘。

3）阿尔茨海默症（AD）

AD是一种神经退行性疾病，以神经纤维缠结（NFTs）和β淀粉样斑块（Aβ）的形成为特征。IL-6在慢性应激和生理性衰老中发挥核心致病作用，增加NFTs和Aβ的形成倾向。JAK酪氨酸激酶，通过六聚体复合物激活STAT3，STAT3激活Ras蛋白，导致MAPK的过度磷酸化和丝氨酸/苏氨酸激酶活性的增加。JAK/STAT3和MAPK的激活导致tau蛋白的过度磷酸化，引发NFTs形成。JAK还通过PI3K/Akt通路参与NF-кB的激活。NF-кB与淀粉样前体蛋白启动子结合，合成Aβ，导致老年斑的形成。

4）类风湿性关节炎（RA）和Castleman病（CD）

RA和CD的特征都是全身炎症，血清IL-6水平升高。CD是一种慢性淋巴增生性疾病，在CD中IL-6由淋巴结产生，而在RA中，IL-6由滑膜产生。IL-6在RA早期患者的关节中表达，并通过刺激中性粒细胞迁移共和破骨细胞成熟来促进滑膜炎和关节破坏。IL-6/sIL-6复合物也增加了VEGF的表达和骨吸收，导致泛瘤产生。

5）贫血

铁调素（Hepcidin）负责调节肠道铁吸收、巨噬细胞铁循环和铁代谢。IL-6在转基因小鼠中过表达，增加血浆Hepcidin浓度，导致贫血。IL-6与细胞受体结合并激活STAT3。激活的STAT3与Hepcidin启动子结合，从而增加Hepcidin的水平。

6）炎症性肠病（IBD）

IBD是一种慢性胃肠道炎症，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。IL-6水平与炎症有直接关系，在克罗恩病患者血清和肠道中IL-6和sIL-6R水平显著升高。IL-6水平的升高增强炎症部位固有层中T细胞的存活和抗凋亡能力。IL-6还通过刺激肠上皮细胞（IECs）的增殖和扩张发挥重要的稳态功能。单抗阻断IL-6信号可以有效抑制慢性肠道炎症，这意味着IL-6在IBD中是一个潜在的治疗靶点。